Introducción

El síndrome hemolítico urémico atípico (SHUa) es una enfermedad poco frecuente y potencialmente mortal asociada con la desregulación del complemento, un componente esencial de la inmunidad innata, caracterizada también por una microangiopatía trombótica^1-8. La tríada que se presenta típicamente incluye anemia hemolítica microangiopática, trombocitopenia y lesión renal aguda, características distintivas del SHUa, aunque también puede afectar otros órganos y sistemas incluyendo el sistema nervioso central, cardiovascular y gastrointestinal^1,3,5-8.

Debido a la rareza del SHUa, no se conoce con exactitud su epidemiología global, sin embargo, algunas estimaciones sugieren que cuenta con una prevalencia global de 2,4 a 9,4 por millón entre individuos menores de 20 años y de 4,9 por millón en todas las edades, y una incidencia global anual estimada de 0,23–1,9 casos por millón de habitantes entre todas las edades^7-10. En un estudio realizado por Fremeaux-Bacchi¹¹ en Francia sobre SHUa, el 17 % de los pacientes pediátricos y el 46 % de los pacientes adultos progresaron a enfermedad renal terminal (ERT) o fallecieron un mes después de la manifestación clínica;estas tasas aumentaron aún más en un año al 29 % y 56 %, respectivamente. Respecto a Colombia, el conocimiento acerca de la prevalencia, incidencia, presentación y desenlaces del SHUa es limitado.

En términos generales, el sistema del complemento puede ser activado a través de tres vías: clásica, de las lectinas y alterna, esta última siendo la principal responsable de la fisiopatología del SHUa, la cual está relacionada con mutaciones genéticas que inducen defectos de función y expresión en las proteínas reguladoras del complemento, tales como el factor H del complemento (CFH), la proteína cofactor de membrana (CD46), y el factor I (CFI), sin otras causas secundarias conocidas^8,12-13. Dichas mutaciones permiten la activación desregulada de la vía alterna del complemento, que conduce a daño endotelial, activación de la cascada de la coagulación, reclutamiento de plaquetas y, por ende, formación de trombos en la microvasculatura, generalmente renal, junto a una serie de complicaciones clínicas, signos y síntomas inespecíficos que dificultan su diagnóstico^14-16. Por otro lado, la microangiopatía trombótica secundaria puede ser desencadenada por medicamentos, infecciones, embarazo, neoplasias malignas, enfermedades autoinmunes y otras condiciones metabólicas. Sin embargo, estos factores no se pueden aislar del SHUa y pueden coexistir con él⁸.

El diagnóstico del SHUa corresponde a un diagnóstico de exclusión, que requiere la identificación de la tríada típica descrita, descartar la infección por Escherichia coli productora de toxina Shiga, y confirmar la presencia de anticuerpos anti-factor H o de mutaciones patogénicas en genes que codifican proteínas reguladoras y activadoras del complemento^17-20. Su tratamiento ha evolucionado satisfactoriamente con la introducción de inhibidores del complemento como el eculizumab y el ravulizumab, ambos aprobados para su uso por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos y que han demostrado mejorar significativamente el pronóstico de los pacientes. Asimismo, un manejo multidisciplinario del síndrome es fundamental en el abordaje de los pacientes, e incluye el esfuerzo conjunto de todas las especialidades involucradas en las complicaciones posibles, incluyendo hematología, nefrología, neurocirugía, entre otras intervenciones y estrategias^21-24.

Es evidente que los pacientes con SHUa comparten dificultades similares a otras enfermedades raras, como los retrasos en la identificación, diagnóstico y administración de un tratamiento adecuado. La falta de claridad sobre el espectro del síndrome, sus subtipos clínicos y genéticos y la amplia variedad de órganos y sistemas afectados ocasiona que la atención de estos pacientes sea heterogénea e imprevisible. Por estas razones, es fundamental la investigación continua y la colaboración entre todas las especialidades pertinentes, dirigidas a brindar un manejo interdisciplinario y una mejor comprensión de la etiología genética del SHUa que pueda orientar tratamientos futuros. El objetivo de este artículo es, por lo tanto, sintetizar la información actual más importante acerca del síndrome hemolítico urémico atípico a nivel genético.

Metodología

Se realizó una revisión narrativa no sistemática de la literatura científica actual disponible sobre el síndrome hemolítico urémico atípico, con el objetivo de profundizar especialmente en las alteraciones genéticas relacionadas con el mismo. Para ello, se empleó la combinación de palabras clave y términos MeSH en la siguiente fórmula: (Atypical Hemolytic Uremic Syndrome) AND (Genetic Mutations OR Molecular Pathology) en búsquedas individualizadas en las bases de datos académicas MEDLINE, EMBASE, LILACS y Science Direct, durante julio y agosto de 2024. La búsqueda de artículos fue realizada independientemente por ambas autoras, y se centró en el periodo comprendido entre 2019 y 2024, con el fin de garantizar que la presente revisión refleje el estado actual del conocimiento relacionado con el síndrome y contenga información útil, actualizada y relevante. No obstante, se incluyeron estudios anteriores a este periodo, ya que sus hallazgos fueron considerados fundamentales para la contextualización de la información y el enriquecimiento de la presente revisión.

Se emplearon como criterios de inclusión: artículos originales, revisiones sistemáticas, reportes de caso y metaanálisis publicados hasta el año 2024 en idioma español o inglés. Por medio de una revisión minuciosa de los títulos y resúmenes de los artículos encontrados, se emplearon como criterios de exclusión los artículos duplicados, no disponibles, cartas al editor y los considerados como poco relevantes para el objetivo de la investigación, ya sea por la falta de enfoque molecular en el contexto del SHUa, énfasis en terapias farmacológicas y su desempeño, o estudios sobre síndromes similares o condiciones secundarias no relacionadas con alteraciones genéticas. Posteriormente, se procedió a la descarga de los artículos completos seleccionados, los cuales fueron sometidos a lectura detallada. Finalmente, de los 161 artículos inicialmente encontrados, se seleccionaron 48 que cumplían con los criterios establecidos e incluían información que se consideró relevante para la actual revisión (ver Figura 1).

Diagrama

Descripción generada automáticamente

Figura 1. Diagrama de flujo del proceso de filtración de artículos.

Fuente: las autoras.

Desarrollo de tema

Fisiopatología

Han sido reportados múltiples factores que parecen presentar una correlación con la patogénesis del SHUa, entre los cuales se encuentran incluidas infecciones, el uso de algunos medicamentos, malignidad, desórdenes autoinmunes, trasplantes, el embarazo y anormalidades metabólicas^25-26, sin embargo, aproximadamente 50% de los casos de SHUa son causados por defectos genéticos, especialmente en genes codificantes para proteínas reguladoras y/o activadoras del sistema del complemento²⁷. Esta última etiología es lo que históricamente ha sido considerado como SHUa primario, mientras que, las demás causas heterogéneas descritas han sido incluidas dentro de lo que se conoce como SHUa secundario²⁸.

El sistema del complemento, por su parte, es un componente esencial de la inmunidad innata, su activación se realiza por medio de tres vías: clásica, de las lectinas y alterna, y su finalidad es la opsonización de patógenos, la producción de anafilotoxinas y la formación del complejo de ataque a membrana (MAC)²⁹. La activación de las vías clásica y de las lectinas requieren de un iniciador específico, mientras que la alterna puede ser activada espontáneamente mediante la hidrólisis del factor C3 del complemento, el factor más abundante en plasma³⁰, culminando en la formación del MAC, que perfora la membrana de las células diana provocando su lisis. Sin un control estricto de esta vía del complemento, se inflige un daño endotelial extenso que conduce a la activación de la cascada de la coagulación y las plaquetas, lo cual resulta esencial en la fisiopatología del SHUa³¹.

En relación con esta activación desregulada de la vía alterna, se han identificado diversas deficiencias hereditarias o adquiridas en proteínas del complemento en pacientes con SHUa³². Las formas familiares representan alrededor de un 20 % de los casos, y pueden presentar un patrón de herencia autosómico dominante o recesivo, y en raras ocasiones pueden transmitirse como herencia poligénica³². La mayoría de estas mutaciones han sido observadas en el factor H del complemento (CFH) y otras de ellas en la proteína cofactor de membrana (MCP o CD46) y en el factor I (CFI), que predisponen al desarrollo del síndrome³³. En unos pocos casos, se han descrito también mutaciones de ganancia de función en los genes de los factores B (CFB) y C3 del complemento, además, de otras alteraciones, aún menos frecuentes, en los genes CFHRs que codifican proteínas homólogas al factor H, en el gen la trombomodulina (THBD) y de la Diacilglicerol Cinasa Épsilon (DGKE), que han sido relacionadas con el SHUa³⁴.

De este modo, la disfunción en la cascada del complemento, agravada por la liberación de anafilotoxinas producto de su activación, conduce a inflamación y desprendimiento de las células endoteliales, engrosamiento de las arteriolas y capilares, y a la infiltración subsecuente de proteínas, leucocitos y plaquetas que, al acumularse en la superficie celular, inducen un estado protrombótico que provoca la formación de trombos obstructivos en la luz de los vasos, cuya ubicación más común es la microvasculatura renal³⁵. Estos trombos consumen plaquetas causando trombocitopenia, impidiendo el flujo sanguíneo y provocando cizallamiento de los eritrocitos, responsable de la anemia hemolítica característica del síndrome¹⁴. Las manifestaciones clínicas son heterogéneas, y dependen de la extensión de la lesión y trombosis microvascular, sin embargo, los pacientes típicamente presentan síntomas no específicos como fatiga, somnolencia y palidez, y hallazgos que incluyen anemia hemolítica, trombocitopenia y deterioro de la función renal, acompañado de proteinuria, azoemia, hematuria e hipertensión, debido a la enfermedad vascular y al aumento del volumen¹⁵.

A pesar de que la microvasculatura renal es la ubicación más común para la microangiopatía trombótica, el SHUa también puede afectar la piel, el sistema gastrointestinal, reproductivo, respiratorio, cardiovascular y nervioso, produciendo múltiples condiciones extrarrenales, como edema pulmonar asociado a disfunción cardiaca y/o sobrecarga de volumen sistémico, hipertensión, embolismo o hemorragia pulmonar, alteraciones del estado mental, convulsiones, coma, ceguera, e incluso, falla multiorgánica¹⁶.

Alteraciones genéticas asociadas al síndrome

Tanto el CFH como la CD46, son proteínas reguladoras de la superficie celular que protegen de la activación descontrolada del complemento, ya sea acelerando la desintegración de la C3 convertasa o sirviendo de cofactor para que el factor I, principal proteasa responsable de la degradación del factor C3b, para escindir este componente y modular tanto la vía alterna como la clásica³⁶. Por esta razón, las mutaciones de los genes codificantes para estas proteínas conducen a un efecto que perjudica sus funciones, permitiendo la activación crónica y desregulada del sistema de complemento, lo que a su vez, conduce a la activación y daño de células endoteliales, reclutamiento de plaquetas, y formación de trombos en la microvasculatura, especialmente en los capilares glomerulares³⁷. Por su parte, las mutaciones relacionadas con el CFB y el factor C3, encontradas en menos de un 10 % de los pacientes, disminuyen la afinidad del C3b por el factor H, reduciendo su degradación, o incrementan la afinidad del CFB al C3b, resultando en una C3 convertasa más estable, ambas propiciando un estado de hiperactivación del complemento³⁸.

A su vez, las mutaciones en los genes CFHRs, en especial la deleción homocigota de CFHR3 y CFHR1, y la gran cantidad de polimorfismos o variantes genéticas contenida en la región CFH-CFHRs, están implicados en la desregulación de la vía alterna del complemento, y se han asociado con un mayor riesgo de desarrollar SHUa, puesto que provocan la deficiencia total de una o varias proteínas involucradas, o su generación con un tamaño molecular diferente³⁹. Además, se ha documentado que un 80 % de los pacientes con SHUa con anticuerpos anti-factor H, son homocigotos para la variante CFHR3-CFHR1, y por esta razón, también carecen de las proteínas relacionadas con este factor: FHR-3 y FHR-1³⁹.

En cuanto a otros genes de interés como el THBD, que codifica la trombomodulina, una glicoproteína anticoagulante de la membrana endotelial que también regula el complemento uniéndose al factor H y acelerando la inactivación del C3b, se ha informado acerca de variantes de este que alteran las actividades reguladoras del complemento de la trombomodulina, y que predisponen al SHUa⁴⁰. Adicionalmente, la DGKE, encontrada en el endotelio, las plaquetas y los podocitos, es miembro de la familia de proteínas cinasas lipídicas que muestran efectos anticoagulantes a través de la activación de la proteína cinasa C mediada por el diacilglicerol, y en los últimos años, ha sido demostrado que sus mutaciones de pérdida de función desempeñan un papel esencial en el desarrollo del SHUa, conduciendo a un estado protrombótico⁴¹.

Estas variantes genéticas asociadas al SHUa pueden comprometer la regulación de la vía alternativa del complemento de manera diferente por la suma de todas las variables tanto negativas como positivas, algunas producen una disminución de la actividad reguladora, mientras que otras pueden tener un impacto positivo, mitigando el efecto de las variantes negativas⁴²^{, 43, 44}.

Un efecto leve en la regulación de la vía alternativa del complemento puede presentarse solo con una manifestación de la enfermedad después de la exposición a desencadenantes como: infección, cáncer, medicamentos, embarazo, autoinmunidad o trasplante de órganos. Mientras que un defecto profundo puede manifestar la enfermedad incluso después de la exposición más leve a un desencadenante^42,45.

En el 40 % al 60 % de los pacientes con SHUa se encuentran anomalías del complemento familiares o adquiridas, con mutaciones en los genes CFH, CFHR3, MCP, C3, CFB y CFI que predisponen al desarrollo del síndrome^14,46 (ver Tabla 1).

Tabla 1. Principales genes asociados a SHUa de origen genético.

Gen	Proteína codificada	% casos
CFH	Factor H del complemento	25-30
CD46	Proteína reguladora del complemento CD46	8-10
C3	Componente 3 del complemento	4–8
CFI	Factor I del complemento	4-8
CFB	Factor B del complemento	1-4
DGKE	Enzima diacilglicerol cinasa épsilon	27 (antes del primer año de vida)
-	Otras alteraciones no descritas	13

Fuentes: Elaborada por las autoras en base a Osborne AJ, et al, Sánchez Chinchilla D, et al, Noris M, Remuzzi G y Goicoechea de Jorge E, et al^47-50.

Se observó una penetrancia incompleta en portadores de anomalías genéticas, lo que indica que, si bien las variantes patogénicas predisponen al desarrollo de SHUa, se necesitan impactos genéticos y/o ambientales adicionales para que la enfermedad se manifieste^4,43.

El SHUa autoinmune, por otro lado, es un trastorno típicamente complejo en el que intervienen múltiples variantes genéticas de susceptibilidad y factores ambientales^4,51. Aunque el mecanismo fisiopatológico detrás de la formación de la mayoría de los autoanticuerpos relacionados aún es desconocido, se ha observado que la deleción completa del gen CFHR1 se asocia con un mayor riesgo de su desarrollo, afectando el funcionamiento del factor H, el principal regulador de la vía alterna de complemento³⁹. No obstante, si bien cada variante genética puede contribuir, solo la presencia de múltiples variantes favorece el desarrollo de la enfermedad^4,51.

Diagnóstico

El diagnóstico de SHUa primario es un diagnóstico de exclusión, y depende del hallazgo de valores de laboratorio que demuestren evidencia no sólo de anemia hemolítica, sino también de falla renal aguda, y que confirmen la presencia de anticuerpos Anticomplemento del Factor H (anti-CFH) o mutaciones patogénicas que resulten en la desregulación de la vía alterna del complemento¹⁷. Los criterios diagnósticos descritos incluyen: 1) Anemia hemolítica microangiopática, definida por un nivel de hemoglobina por debajo del límite inferior de la normalidad, acompañado del incremento de la deshidrogenasa láctica, descenso en los niveles de haptoglobina, hallazgos sugerentes de hemólisis en el extendido de sangre periférica, como los esquistocitos, y una prueba de Coombs negativa. 2) Trombocitopenia, es decir, un conteo de plaquetas menor a 150 000/mL. 3) Lesión renal aguda con creatinina sérica mayor de 0,3 mg/dL y oliguria o anuria¹⁸. Este SHUa de origen genético suele presentarse sin etiología aparente, y en pacientes que, por lo general, se encontraban previamente sanos, mientras que el SHUa secundario aparece como consecuencia de otras condiciones médicas, tales como autoinmunidad, infecciones, neoplasias, o trasplantes, y se resuelve al tratar la causa subyacente^23-25.

Adicionalmente, la sospecha clínica del diagnóstico de SHUa debe estar respaldada por pruebas serológicas y cultivos microbiológicos negativos para Escherichia coli productora de toxina Shiga, principal responsable del síndrome hemolítico urémico¹⁸. Una vez se cuenta con los criterios diagnósticos y se descartan causas secundarias de SHUa, así como diagnósticos diferenciales tales como la púrpura trombocitopénica y otras microangiopatías trombóticas secundarias, el paciente requiere una evaluación exhaustiva de la vía del complemento, lo cual incluye medición de los niveles sanguíneos de C3, factor H, I y B, citometría de flujo para CD46 o MCP, y secuenciación para los genes del CFH, CFI, CFB, C3, CD46 o MCP, DGKE y THBD, sin embargo, caracterizar la mutación responsable del síndrome del paciente no debe retrasar bajo ninguna circunstancia el inicio temprano del tratamiento¹⁹.

Tratamiento

El SHUa era asociado con anterioridad a un mal pronóstico en términos de morbimortalidad, no obstante, con la introducción de los inhibidores de C5 (eculizumab y ravulizumab) mejoró el pronóstico del síndrome considerablemente, lo cual condujo a una recuperación significativa de la función renal y a la posibilidad de remisión de la microangiopatía trombótica²¹.

El eculizumab, un anticuerpo IgG monoclonal humanizado aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos de los Estados Unidos (FDA por sus siglas en inglés) en 2011, ha sido el primer inhibidor terminal del complemento en ser efectivo y estar disponible para el tratamiento de los pacientes con SHUa²². Al unirse a la proteína C5 del complemento, impide su división en C5a y C5b, bloqueando la continuación de la vía del complemento y la formación del Complejo de Ataque de Membrana (MAC) y, actualmente, forma parte de los medicamentos de primera línea para el tratamiento del síndrome en Colombia. Su administración requiere una dosificación cada dos semanas, lo que puede suponer una carga terapéutica para algunos pacientes y sus cuidadores¹¹. Por su parte, el ravulizumab, un nuevo inhibidor del factor C5 del complemento, presentado por primera vez en 2018 y aprobado para su uso en los Estados Unidos en 2019, en la Unión Europea en 2020, y en Colombia en 2022, ha demostrado no sólo una eficacia similar al eculizumab, sino que también dispone de la ventaja de contar una vida media cuatro veces mayor, requiriendo dosificación cada ocho semanas²³. Al igual que el eculizumab, se une a C5 e impide su escisión en C5a y C5b, interrumpiendo la cascada con un efecto inmediato y sostenido²³. Ambos medicamentos han demostrado mejorar el pronóstico hematológico y renal en pacientes con SHUa, e incluso inducir la remisión completa con tasas de hasta el 70 %²⁴.

Por otro lado, el recambio plasmático terapéutico, también conocido como plasmaféresis terapéutica, es la intervención de segunda línea en el tratamiento del SHUa, que consiste en la extracción del plasma sanguíneo del paciente con el objetivo de eliminar de forma inespecífica las proteínas séricas, y posiblemente autoanticuerpos patógenos, para su posterior reconstitución, exponiendo a los pacientes al riesgo de reacciones transfusionales²⁴. Su uso aún es discutido debido al extenso reportaje de efectos adversos en la literatura relacionados con esta práctica, entre los cuales se incluyen fiebre y escalofríos, vómito, dolor abdominal, hipotensión, hipocalcemia y urticaria²⁴.

Ahora bien, en general para todos los pacientes con sospecha de SHUa se recomienda una consulta a hematología y nefrología con enfoque de manejo multidisciplinar, incluyendo neurología y neurocirugía ante la sospecha de lesiones oclusivas en las arterias cerebrales y/o vertebrales, entre otras especialidades, así como diferentes estrategias terapéuticas que incluyen la suspensión de fármacos nefrotóxicos, como Antiinflamatorios No Esteroideos (AINE), así como el manejo de la deshidratación, anemia y/o desequilibrios electrolíticos mediante líquidos, transfusiones de glóbulos rojos o transfusiones de plaquetas bajo criterio clínico⁵².

Finalmente, como última opción, el trasplante renal ha presentado resultados negativos debido a las altas tasas de falla y recurrencia de la enfermedad. Se estima que alrededor del 50 % de los pacientes progresan a enfermedad renal terminal posterior al trasplante y presentan una alta tasa de recidiva⁵³. Sin embargo, dado que la mayoría de estas recaídas se producen durante el primer año, se ha propuesto recientemente el tratamiento profiláctico con Eculizumab para los receptores de trasplantes considerados de riesgo medio o alto de recidiva de la enfermedad, mostrando mejorar significativamente la supervivencia del trasplante renal, lo que lo convierte en una posible estrategia viable para el tratamiento renal sustitutivo en estos pacientes⁵⁴.

Conclusión

En un porcentaje importante de pacientes, que corresponde entre el 40 y 60 %, se encuentran anomalías genéticas tanto en proteínas reguladoras como activadoras del sistema del complemento, que predisponen al desarrollo del síndrome, sin embargo, la penetrancia incompleta observada en los portadores de dichas anomalías sugiere que, si bien estos perfiles son necesarios para que la enfermedad se exprese, deben interactuar con otros factores tanto genéticos como ambientales, comprometiendo la vía alterna del complemento de manera diferente en cada paciente.

Dada la gran variabilidad en las variantes genéticas relevantes en el desarrollo del SHUa, se puede afirmar que este es un trastorno complejo, para el cual resulta fundamental una identificación temprana, un enfoque individualizado del tratamiento y una continua monitorización y seguimiento. La alta tasa de progresión a enfermedad renal terminal y mortalidad reportadas para esta enfermedad hematológica destacan su gravedad y la creciente necesidad de una intervención temprana y efectiva.

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