Malaria mixta: revisión general
Jaime Carmona-Fonseca*
Eliana Arango**
*MD. MSc en Epidemiología. MSc en Microbiología Médica. Profesor titular. Facultad de Medicina. Universidad de Antioquia. Medellín. Antioquía. Colombia.
**Microbióloga-Bioanalista. MSc en Ciencias Básicas Biomédicas. Profesora de cátedra. Universidad de Antioquia. Estudiante de doctorado en Ciencias Básicas Biomédicas. Universidad de Antioquia. Medellín. Antioquía. Colombia.
Correspondencia: Dr. Carmona-Fonseca. Grupo Salud y Comunidad-César Uribe Piedrahita. Universidad de Antioquia. Carrera 51D No 62-29, piso 3.
Medellín. Colombia. Teléfono: [+57] 2196025. e-mail: jaimecarmonaf@hotmail.com.
Artículo recibido el 24 de enero de 2012 y aceptado para publicación el 8 de mayo de 2012.
RESUMEN
Introducción: los aspectos clínico-epidemiológicos de la infección plasmodial mixta y la malaria mixta se conocen poco; en América es casi nula la información. Objetivo: revisar y resumir la información sobre infección plasmodial y malaria mixta. Metodología: búsqueda de información en Pubmed y Lilacs con diferentes expresiones. Resultados y conclusiones: la información específica recuperada fue escasa, dispersa y difícil de hallar. La infección plasmodial y malaria mixta con frecuencia variable pero relativamente alta, se subestima al usar microscopía de luz. Es frecuente la aparición de una especie plasmodial luego del tratamiento exitoso de la infección por otra especie. Las coinfecciones plasmodiales son mutuamente supresivas, con P. falciparum dominando a P. vivax y este atenuando la gravedad de la infección por P. falciparum. El cuadro clínico y la parasitemia de cada especie en la infección plasmodial y malaria mixta no están suficientemente estudiados y su comportamiento epidemiológico es muy variable en función de la intensidad y la estabilidad de la transmisión, la influencia de los ciclos de lluvia, la edad de las personas y la fauna anofelina. No hay bases suficientes para orientar el tratamiento de la infección plasmodial y malaria mixta, pero se sugiere que debe darse tratamiento simultáneo para las diferentes especies. (MÉD.UIS. 2011;25(1):45-54)
Palabras Clave: Malaria. Malaria mixta. Plasmodium. Diagnóstico. Inmunología. Epidemiología. Síntomas.
ABSTRACT
Mixed malaria: overview
Background: clinical and epidemiological aspects of mixed plasmodial infection and mixed malaria are poorly understood; in America this information is almost absent. Objective: review information about mixed plasmodial infection and mixed malaria and collect and organize Colombian data. Methodology: different expressions were used to find information in PubMed and Lilacs. Results and conclusions: information retrieved was little, dispersed and difficult to find. Mixed plasmodial infection and mixed malaria frequency is variable and relatively high but is underestimated by microscopy. New plasmodial species often is detected after successful treatment of other species. Plasmodial coinfections are mutually suppressive; P. falciparum dominating on P. vivax and P. vivax attenuating severity of P. falciparum. Clinical and parasitemia of each species in mixed plasmodial infection and mixed malaria are not sufficiently studied; its epidemiological behavior is very variable and depends on transmission intensity and stability, rain cycles, age of patients and anopheline fauna. There is insufficient basis to guide the mixed plasmodial infection and mixed malaria treatment, but it is suggested a simultaneous treatment of the different species. (MÉD.UIS. 2011;25(1):45-54)
Keywords: Malaria. Mixed malaria. Plasmodium. Diagnosis. Immunology. Epidemiology. Symptoms.
INTRODUCCIÓN
La Infección Plasmodial Mixta (IPMx) humana es aquella debida a dos o más especies diferentes de Plasmodium. Además, si existen síntomas de tipo palúdico, corresponde a Malaria Mixta (MMx). La IPMx/MMx ocurre en muchos sitios de Asia, África y América1, afecta el resultado clínico, modifica la dinámica intrahospedero de los plasmodios infectantes2-3 y altera la potencial transmisión desde los hospederos humanos4. Por todo esto, las interacciones plasmodiales condicionan la epidemiología del paludismo5. Las interacciones entre especies, la estacionalidad y la intensidad de transmisión maláricas, afectan la variación epidemiológica y clínica de la IPMx/MMx6.
Existen problemas con el diagnóstico de IPMx porque: a) es difícil detectarla cuando la parasitemia por una especie es fuertemente superior a la de las otras, situación que es predominante7; b) no son claros y precisos los criterios para decir cuándo hay IPMx al usar Gota Gruesa (GG), que es la prueba diagnóstica usualmente empleada en Colombia8-10.
La clínica, el tratamiento, la inmunología, la epidemiología y otros aspectos de la IPMx/MMx son poco conocidos y difundidos. Esto debido a que relativamente la escasa frecuencia de ellas se pierde en la elevada magnitud de las infecciones por especie única.
El objetivo de esta revisión fue recopilar, analizar y resumir información sobre IPMx relacionada con la inmunidad; la dinámica de la infección plasmodial; la parasitemia presente; la frecuencia observada de IPMx; la frecuencia esperada vs. frecuencia observada de IPMx y la clínica de la IPMx.
MATERIALES Y MÉTODOS
Este escrito no es una revisión sistemática en sentido técnico, sino una revisión amplia sobre IMPx/MMx, ejecutada buscando información para procurar alcanzar los temas incluidos en el objetivo de la investigación.
Una búsqueda en Pubmed (15 junio 2011) introduciendo "mixed malaria" reveló más de 900 artículos, de los cuales más de 850 se referían al tema únicamente porque en alguna parte mencionaban la expresión "mixed malaria"; 47 de esos artículos fueron revisiones (entre 1980 y septiembre 2010), pero únicamente ocho trataban específicamente el problema de MMx, pues las demás apenas mencionaban la expresión referida. Esas ocho revisiones junto con varias decenas de artículos hallados en diferentes fuentes, especialmente en Pubmed, usando muchos procedimientos de búsqueda, no sistemática, constituyen el soporte de este escrito.
RESULTADOS
PROBLEMAS CON EL DIAGNÓSTICO DE IPMX/MMX
El diagnóstico de IPMx se hace identificando en la muestra de sangre la presencia simultánea de formas parasitarias eritrocíticas asexuales o sexuales de dos o más especies de Plasmodium. La morfología de las formas eritrocíticas asexuales como anillos o trofozoítos jóvenes, trofozoítos maduros, esquizontes y sexuales como gametocitos de las cinco especies de Plasmodium que parasitan al humano es muy diferente en el extendido delgado pero no en la GG. Sin embargo, en muchos sitios el diagnóstico rutinario se hace con GG, ya que es 20- 30 veces más sensible que el extendido delgado7,11. Es pertinente preguntar cuánta será la influencia del método diagnóstico rutinario (GG) en el subregistro de la IPMx. Los documentos OPS-OMS de 1988 y 2010 para diagnóstico de malaria no mencionan el diagnóstico de la IPMx/MMx7,12.
DINÁMICA DE LA INFECCIÓN PLASMODIAL
Para interpretar las IPMx deben considerarse las características básicas de la infección por cada especie en forma separada. En la mayoría de las zonas de endemicidad mixta, P. vivax tiene mayor incidencia de infección que P. falciparum13,14. Las especies de Plasmodium muestran preferencias por la población de células objetivo. Durante la replicación asexual en eritrocitos, los plasmodios que afectan al humano producen cantidad variable de merozoítos por cada eritrocito infectado. El patrón de la fiebre y la duración del ciclo de desarrollo en eritrocitos varían de 48 horas para P. falciparum, P. vivax, P. ovale hasta 72 horas para P. malariae15.
La densidad de parásitos que provoca fiebre (>37,3 ºC)16, llamada densidad pirogénica, varía considerablemente de una especie a otra16-17. Mientras que los valores cambian entre entornos endémicos, rangos de edad (la densidad pirogénica disminuye al aumentar la edad) y nivel de exposición a la malaria18-21, un hallazgo consistente es que la densidad pirogénica de P. falciparum es al menos 10 veces superior a la de P. vivax 16,20. La fiebre ha sido fuertemente asociada con la muerte del parásito en individuos no inmunes17 y juega un papel importante en la regulación de los niveles de la parasitemia en personas infectadas22. Curiosamente, se ha sugerido que la asociación entre la fiebre y el cambio en la parasitemia puede no ser tan fuerte en los individuos inmunes23.
MOSQUITO ANOPHELES E IPMX
Al menos siete especies de mosquito Anopheles, capturados en condiciones de campo, han demostrado que portan varias especies de Plasmodium de los humanos 24: P. falciparum y P. vivax en Anopheles dirus25, P. falciparum, P. vivax y P. malariae en Anopheles maculatus 26, las cuatro en Anopheles gambiae27. Se espera mayor prevalencia de IPMx en mosquitos adultos que en los jóvenes 24. Contrario a la prevalencia en humanos, la frecuencia de IPMx en mosquitos es igual o mayor que la frecuencia de las infecciones por una sola especie24. La comparación de la prevalencia de IPMx en mosquitos y humanos sugiere poca relación24.
En Anopheles coinfectados con Plasmodium y microfilarias se retarda el desarrollo de cada uno y aumenta la mortalidad de los mosquitos28. Las filarias reducen la infectividad de P. gallinaceum para los mosquitos Armigeres subalbatus y Aedes aegypti 29.
En localidades selváticas de Ghana, en la zona ecuatorial del occidente de África, en glándulas salivares positivas con examen microscópico de 122 Anopheles gambiae, luego se halló esta frecuencia de infección al examinarlas con PCR en tiempo real (RTPCR): 78% P. falciparum, 6% P. malariae, 6% P. ovale, 0,8% IPMx P. falciparum-P. malariae 30.
En Bangladesh, un total de 622 hembras de Anopheles pertenecientes a 17 especies fueron estudiadas con ELISA para proteína CSP y no hubo IPMx31. Los autores dicen que los hallazgos sugieren que en ese país es posible que otras especies distintas a las estudiadas estén involucradas en la transmisión malárica.
En septiembre de 2011 se publicó una revisión de literatura para determinar si las IPMx humanas se derivan principalmente de inoculación simultánea o secuencial de plasmodios. Se identificaron 63 estudios, 14 en África y 42 en Asia y Oceanía. Los autores concluyen que en el sureste de Asia, donde a la infección con P. vivax sigue infección con P. falciparum en un tercio de los casos, la información entomológica sugiere que la mayoría de las IPMx humanas son adquiridas por inoculaciones separadas 32.
INMUNIDAD EN IPMX/MMX
La respuesta inmune depende del modo de proliferación de diferentes especies plasmodiales y ellas se influyen mutuamente en el mismo hospedero murino33. En humanos, hay dominancia recíproca numérica de una especie sobre las otras después de la inoculación simultánea de P. falciparum y P. vivax y de P. vivax con P. malariae, según experimentos clásicos que sugieren que los diferentes plasmodios mutuamente antagonizan o interactúan entre sí en el hospedero infectado34,35.
Se cree que las formas graves de malaria son menos frecuentes cuando hay IPMx, con base en estos datos:
En Tailandia las formas graves ocurrieron 4,2 veces menos en pacientes con IPMx P. falciparum-P. vivax que en aquellos con enfermedad debida solo a P. falciparum36, en tanto que la infección exclusiva por P. falciparum fue factor de riesgo para anemia, comparada con IPMx por ambas especies37. Se cree que la infección con P. vivax atenúa la gravedad de la infección con P. falciparum.
En Mozambique, la prevalencia de P. malariae se reduce al aumentar P. falciparum. P. malariae y P. ovale ocurrieron casi exclusivamente en IPMx asociadas a P. falciparum38. Para la coinfección P. falciparum - P.malariae, se ha propuesto un modelo matemático que muestra que cuando la inmunidad cruzada interespecies es débil, hay alta probabilidad de coexistencia de ellas dos y cuando es fuerte, la exclusión competitiva es alta39.
Los niños con IPMx P. falciparum más otra especie generalmente tienen alta reactividad de IgG frente a la proteína 1 asociada a la roptria de esa especie (rRAP-1), comparados con otros con infección solo por P. falciparum40.
En adultos de India, las IPMx tuvieron menor frecuencia de complicaciones como anemia, trombocitopenia, disfunciones hepática y renal y menor índice parasitario que las infecciones exclusivas por P. falciparum41. Pero si se cree que las formas graves de malaria son menos frecuentes cuando hay IPMx, de otro lado se ha dicho que cuando hay malaria grave en niños de India, la mortalidad es mayor cuando existe IPMx: entre 131 niños hospitalizados, la mortalidad fue 11,1% en aquellos con IPMx, 7,6% con P. falciparum y 3,0% con P. vivax42. A esto se agrega que estudios recientes en Papua Nueva Guinea, Indonesia e India han informado de todas las complicaciones de la malaria grave con infecciones por P. vivax y las IPMx son al parecer las enfermedades más graves14,43,44.
Según un modelo matemático sobre IPMx, para apreciar las ondas irregulares de fiebre y parasitemia frecuentes en tales infecciones, debe haber un efecto diferencial de la inmunidad específica de especie y de una variación en función del tiempo de la inmunidad contra la especie dominante45. Un metanálisis de 2007 apoya la existencia de interacciones biológicas tales como la supresión o la inmunidad cruzada entre las especies1.
PARASITEMIA EN IPMX/MMX
Hay diferencias geográficas en las interacciones de especies de Plasmodium que pueden cambiar de año en año en una misma localidad. La prevalencia de IPMx y otras expresiones de la interacción entre especies pueden estar enmascaradas por factores como heterogeneidad de la susceptibilidad, tasas relativas de replicación, momento de la inoculación, competencia por nutrientes y eritrocitos, además de respuesta inmunitaria por activación temprana de mecanismos defensivos inespecíficos o por vía de la inmunidad heteróloga6.
EN LAS IPMX HAY PICOS DE PARASITEMIA POR CADA ESPECIE Y NO UN PICO ÚNICO
En IPMx por P. vivax–P. falciparum, los picos de parasitemia alternan entre especies 34,46. En niños semiinmunes de Papua Nueva Guinea, la densidad parasitaria total de los plasmodios coinfectantes oscila alrededor de un umbral y los picos de infección con cada especie no coinciden, se alternan. La parasitemia malárica es controlada de una manera dependiente de la densidad parasitaria en esos niños semiinmunes y existe un mecanismo interespecies de regulación parasitaria2.
PARASITEMA DE CADA ESPECIE EN INFECCIONES ÚNICAS VS IPMX: ASUNTO COMPLEJO
En la provincia de Tak al oeste de Tailandia, en 2308 adultos, hubo 1,5% de IPMx por P. falciparum-P. vivax y en cada caso de IPMx la parasitemia de P. falciparum fue mayor que la de P. vivax. La razón F:V creció en cada año, pasando de 36 a 89 y luego a 316. La parasitemia de P. vivax fue significativamente menor en pacientes con IPMx que en aquellos con infecciones únicamente por P. vivax (p< 0,00001), pero la parasitemia por P. falciparum fue similar en pacientes con IPMx y con infección solo por esa especie47.
En Malawi, en niños con IPMx según la PCR, tuvieron menor parasitemia que aquellas con especie única en las regiones de transmisión perenne (p=0,0021) pero no en la región con transmisión estacional de baja intensidad (p=0,071); este mismo comportamiento en los niños de esta región se vio en los adultos de las tres zonas5.
CLÍNICA DE IPMX/MMX
El efecto de la coinfección plasmodial en los resultados clínicos de la malaria no está claro y hay escasos estudios 5,40,48-52. En modelos animales, la infección por una especie plasmodial afecta el curso de la infección por la otra, aunque la interacción entre plasmodios no se encontró en infecciones experimentales aplicadas a pacientes con neurosífilis50. La interacción entre plasmodios puede tener efectos protectores frente a algunos resultados o desenlaces maláricos, pero diferencias en la estacionalidad y la intensidad de la transmisión entre regiones endémicas son importantes condiciones del efecto de las coinfecciones5.
La gametocitemia es significativamente mayor en infecciones únicas que en IPMX 53 y, en niños kenianos, la coinfección con P. malariae se asocia a aumento de la gametocitemia de P. falciparum; igual sucedió en Tanzania pero no en Nigeria54.
P. malariae y P. vivax tienen capacidad de reducir la parasitemia máxima de P. falciparum cuando coinfectan y existe recrudescencia potencial de una infección de bajo nivel de P. falciparum después de la infección por P. malariae o la infección o recaída por P. vivax55.
Se afirma que aunque los primeros estudios en Tailandia demostraron que las infecciones mixtas con P. vivax parecían atenuar la gravedad de la enfermedad por P. falciparum56, los estudios recientes en zonas con resistencia de ambas especies a los medicamentos demuestran que las infecciones mixtas se asocian con un mayor riesgo de malaria grave, en particular anemia14,43. Esto podría representar los efectos aditivos de mayor biomasa total del parásito y la exposición repetida a cada una de estas especies de Plasmodium en recrudescencias, reinfecciones y recaídas57.
En cuanto a síntomas generales en la IPMx/MMx, se anota que un estudio prospectivo en el estado de Acre, Amazonia de Brasil, en 162 habitantes entre 5 y 73 años, analizó en forma prospectiva 326 infecciones palúdicas no complicadas, tanto sintomáticas como asintomáticas, confirmadas por laboratorio con Microscopía de Luz (ML) o PCR: P. vivax 46% (n=151), P. falciparum 35% (n=115) y por ambas especies o mixta 18% (n=60). La proporción de infecciones asintomáticas al recoger la muestra de sangre fue de 18,5% en las infecciones por P. vivax, 37,4% en aquellas por P. falciparum y 41,7% en las IPMx (p< 0,0001). Se hallaron 13 síntomas, todos ellos típicos de malaria no complicada; la mayoría fueron percibidos más intensos en la infecciones exclusivas por P. vivax que en las debidas a P. falciparum o en las IPMx: hubo diferencia significativa (p< 0,05) en los puntajes de percepción de gravedad de fiebre, escalofrío, diaforesis, cefalea, mialgia, artralgia, náusea y mareo. Las diferencias se debían a los mayores puntajes en el grupo P. vivax 58.
Otro estudio en la frontera Tailandia-Myanmar, en 10 549 pacientes (4.960 < 15 años, 5589 adultos) tratados entre 1991-2005 para malaria por P. falciparum, 89,0% (9385) tenía infección exclusiva por P. falciparum y 11,0% (1164%) tenía IPMx P. falciparum-P. vivax según la ML. La proporción acumulada de recurrencia de infección, medida el día 63 de seguimiento, fue 21,5% (IC95% 20,3%–22,8%) para P. falciparum y 31,5% (95% CI 30,1%–33,0%) para P. vivax. Entre las variables identificadas como significativamente favorecedoras de la recurrencia con P. vivax estuvo la posesión de IPMx en el momento de iniciar el estudio. La mediana del tiempo de recurrencia varió de 28 a 35 días según la(s) especie(s) (p< 0,001) 59.
En el estudio anterior, la presencia de síntomas en el momento de las recurrencias fue mayor en aquellos con IPMx en un comienzo (71%), seguidos de quienes habían tenido malaria sólo por P. falciparum (66%) y, por último, quienes tuvieron malaria únicamente por P. vivax (44%) (p< 0,001 para la diferencia global) 59.
Acerca de la fiebre en coinfectados con plasmodios, con frecuencia hay ondas irregulares de fiebre y parasitemia, según lo indican modelos matemáticos dinámicos 45.
Algunos estudios han revelado fiebre más frecuente y más alta en IPMx que en infecciones por especie única 47, pero otros encuentran valores similares 5. P. malariae pero no P. vivax ni P. ovale, reducen la fiebre por P. falciparum en pacientes con neurosífilis "tratados" con P. malariae, P. ovale y/o P. vivax, y luego con P. falciparum 49.
Leucocitos y plaquetas: en pacientes adultos tailandeses con IPMx P. falciparum - P. vivax el recuento leucocitario varió ampliamente, fue moderado (85% con < 8000 leucocitos/uL), mostró valores similares a los encontrados en las infecciones por una especie (p>0,25) y no se correlacionó con la parasitemia en ninguna situación (infecciones por una especie o IPMx) 47.
En cuatro adultos pakistaníes con IPMx, P. falciparum-P. vivax se halló, con 56 000 ± 24 500 plaquetas/uL; hubo creatinina sérica normal en tres de ellos y elevada (4,9 mg/dL) en el otro; uno presentó como complicación una falla renal aguda 60.
TRATAMIENTO
Los errores en el tratamiento de pacientes con MMx son frecuentes y pueden tener graves repercusiones, tal como se conoce desde hace muchos años61. Las guías de tratamiento antimalárico de la OMS de 2006 y 2010, apenas abordan el problema62. La guía colombiana dice que en los casos de IPMx/MMx no complicada, con parasitemia asexual inicial no mayor de 50 000 formas asexuales por µL, se debe administrar el tratamiento esquizonticida sanguíneo de primera línea recomendado para los casos con P. falciparum y se debe añadir primaquina durante 14 días para evitar la aparición de recaídas por persistencia de merozoítos de P. vivax8.
Al tratar un paciente con diagnóstico de infección por especie única, es común que aparezca parasitemia, con o sin síntomas asociados, debida a otra especie luego de haberse recuperado o de estar en recuperación clínica y parasitológica de la primera infección63-6. La aparición de P. vivax postratamiento del episodio por P. falciparum ocurrió en 18,0% de las veces, sin diferencias según el tratamiento para P. falciparum64. La aparición de P. falciparum después de tratar un episodio por P. vivax sucedió en 9,9% de las veces 64. Podría tratarse de IPMx en las que, por determinada razón, casi nunca conocida, no se identificó la otra especie, pero también puede tratarse, cuando sucede la secuencia P. falciparum y, luego del tratamiento de aquél, P. vivax, de infecciones que surgen de la activación de hipnozoítos de P. vivax, situación que parece ser la mayoritaria en Tailandia, donde la presencia de gametocitos de P. falciparum el día del diagnóstico inicial de malaria falciparum con la GG es factor que pronostica la posterior aparición de P. vivax67.
FRECUENCIA DE IPMX/MMX
Lo usual en IPMx es infección doble, pero hay datos sobre triple y cuádruple infección2,68-70. Es común que no sea reconocida o que sea subestimada62,64. Con la reacción en cadena de la polimerasa anidada la frecuencia de IPMx es mucho mayor que la informada con ML64,71-3, como 3,48% con ML y 20,22% con PCR64. Se ha dicho que las infecciones ocultas por P. falciparum pueden detectarse en 75% de las veces con pruebas diagnósticas rápidas basadas en la detección de proteína 2 rica en histidina, pero tales pruebas son poco útiles para detectar las infecciones crípticas por P. vivax, por su poca sensibilidad62,74. Hay propuestos métodos matemático para estimar las infecciones por múltiples especies parasitarias75.
En Suramérica, la prevalencia promedio de IPMx, con GG, en cuatro países, es: Perú (0,28%), Venezuela (1,68%), Brasil (3,30%) y Colombia (3,24%). Dentro de cada país también hay notoria variación en los datos. La frecuencia de IPMx con PCR es 28 veces la obtenida con GG (cálculos nuestros con datos no presentados aquí).
En 291 pacientes hospitalizados por malaria, en centros de Medellín (Colombia), entre 1992 y 1996, se halló que 8% tenían diagnóstico de malaria mixta por P. falciparum y P. vivax pero no se avanzó en la descripción de esos casos76.
En mujeres en gestación, la frecuencia de IPMx fue nula en Colombia77 y 2,7% en Malawi (P. falciparum-P. malariae)78, al usar PCR (anidada en Colombia y en tiempo real en Malawi). Con ML la frecuencia de IPMx P. vivax-P. falciparum fue de 0,07% en Brasil79; 2% en Colombia80; 0,8% en Venezuela81; 8,3% en Papua, Indonesia82; 9,3% en India83.
En Kenia, con cadena de la polimerasa anidada, las madres con IPMx tuvieron más probabilidad de tener hijos también con IPMx (P. falciparum, P. malariae, P. ovale), pero las especies de parásitos que se identificaron no siempre concordaron entre madres e hijos84.
FRECUENCIA ESPERADA VS FRECUENCIA OBSERVADA DE IPM/MMX
Según los datos de la mayoría de los estudios de prevalencia de infecciones plasmodiales, se ha observado un menor número de IPMx/MMx del que cabría esperar en función del producto de las frecuencias individuales de cada especie es decir, bajo el supuesto de que las infecciones por especie son independientes entre sí.
En una región de Papua Nueva Guinea con alta prevalencia de malaria, los diferentes pares de coinfecciones por especie presentaron prevalencias que no siguieron un misma patrón de independencia o dependencia 52.
La infección por P. vivax parece proteger contra enfermedad por P. falciparum pero no contra otras formas de morbilidad, como en el caso del portador asintomático del parásito. La patencia o infección manifiesta con P. falciparum se asoció negativamente con posteriores episodios clínicos sin parasitemia, pero positivamente con episodios con parásitos homólogos52.
DISCUSIÓN
LOS PROBLEMAS DE LA INMUNIDAD, DE LA PARASITEMIA Y DE LA CLÍNICA EN IPMX/MMX
No parece existir duda sobre la naturaleza más compleja de la respuesta inmune en las IPMx comparado con la infección por especie única. Se dice que P. vivax atenúa la gravedad de la infección por P. falciparum64. Se concuerda con la idea que plantea que la interacción entre plasmodios coinfectantes puede tener efectos protectores contra algunos resultados clínicos de la malaria, pero hay que considerar que esto depende de la estacionalidad y la intensidad de transmisión5. Estos aspectos han sido muy poco estudiados y en el caso de Colombia, son completamente desconocidos.
Hoy día no es posible decidir con suficientes pruebas si la MMx es más o menos grave que aquella por especie única, o si tiene riesgos mayores o menores de complicación. Los estudios en el mundo son escasos y con limitación es en cuanto a los aspectos evaluados. El hecho de que uno de cada cinco pacientes con P. falciparum exitosamente tratados desarrollen poco después un episodio por P. vivax y de que uno de cada diez pacientes con P. vivax tratados con éxito hagan poco después un episodio por P. falciparum64, obliga a pensar sobre las actuales estrategias de tratamiento, sobre todo en zonas de alta frecuencia de IPMx.
EL PROBLEMA DE LAS FRECUENCIAS OBSERVADAS Y ESPERADAS DE IPMX
Los datos disponibles no permiten una conclusión clara y precisa sobre prevalencia de las relaciones por pares o tríos de especies, comparado con las frecuencias esperadas si tales combinaciones fuesen independientes. La menor frecuencia observada con respecto a la esperada sugiere que un parásito ha excluido al otro o ha suprimido la parasitemia a niveles indetectables6,13,46,63. Sin embargo, la subestimación del número de IPMx mediante la ML es explicación alternativa6,85.
Para P. vivax -P. falciparum la mayor prevalencia de especies individuales se asocia con menos IPMx de lo esperado, según el producto de la prevalencia de cada especie, lo cual puede deberse, en parte, a que existen epítopes de reactividad cruzada inmunológica86, pero tal relación inversa no se encuentra para el par P. malariae - P. falciparum 87.
La edad de las personas, el nivel y estabilidad de la transmisión influyen en la frecuencia de la IPMx como se demostró en Malawi, donde se hizo un estudio sobre la distribución de las IPMx en < 15 años y en adultos de tres regiones de transmisión (perenne, estacional de alta intensidad, estacional de baja intensidad). En niños hubo exceso de IPMx por tres especies en las regiones de transmisión estacional (p=0,0001) y hubo distribución al azar en la región de trasmisión perenne (p=0,14); en los adultos, hubo exceso de IPMx tanto en las zonas de transmisión estacional (p=0,0009) pero no en la perenne (p=0,13) 5.
CONCLUSIONES
La IPMx/MMx se subestiman al usar ML. Debe tenerse presente que es frecuente la aparición de una especie plasmodial luego del tratamiento exitoso de la infección por otras especies y eso indica infección oculta por la segunda en aparecer (P. vivax siguiendo a P. falciparum es menos frecuente que lo contrario, con relación 1:2).
Las coinfecciones plasmodiales parecen ser mutuamente supresivas, con P. falciparum dominando a P. vivax y este atenuando la gravedad de la infección por P. falciparum.
El cuadro clínico, el comportamiento de la parasitemia de cada especie en las IPMx y la clase y frecuencia de complicaciones asociadas no están suficientemente estudiados en la mayoría de regiones, sobre todo en América.
El comportamiento epidemiológico de la IPMx/ MMx es muy variable en función de la intensidad y la estabilidad de la transmisión, la influencia de los ciclos de lluvia, la edad de las personas, la fauna anofelina, entre otros condicionantes.
No hay bases suficientes para definir el tratamiento de la IPMx/MMx. Se sugiere tratar simultáneamente las diferentes especies. Si ocurre P. vivax-P. falciparum, debe darse esquizonticida para P. falciparum y debe darse primaquina para evitar recaídas de P. vivax.
CONFLICTO DE INTERESES
Ninguno para declarar.
FINANCIACIÓN
Colciencias (proyecto 111540820495, contrato RC 238-2007; proyecto 111549326134, contrato 611-2009); Universidad de Antioquia-Estrategia Sostenibilidad 2011-2012; Codi-Universidad de Antioquia proyecto 8764-2521; Universidad de Antioquia.
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