Memorias X Congreso Internacional
Médicas
UIS 2016 “Cardiología Clínica y Cirugía
Cardiovascular”
Conducto arterioso permeable en el
recién nacido pretérmino
Daniel Eduardo Hurtado-Sierra*
*Médico cirujano. Cardiólogo Pediatra. Ecocadiografista. Instituto
del Corazón. Bucaramanga. Santander. Colombia.
Correspondencia: Dr.
Daniel Eduardo Hurtado Sierra. Correo electrónico: meddani@hotmail.com
El conducto arterioso es una estructura
vascular presente normalmente en los fetos de mamíferos. En el embrión humano,
el conducto arterioso se origina del sexto arco aórtico alrededor de la sexta
semana de gestación, comunicando el tronco de la arteria pulmonar con la
porción distal del cayado aórtico.
La composición de la pared del conducto
arterioso difiere de la aorta y la arteria pulmonar; el musculo liso de la capa
o túnica media del conducto arterioso no solo se dispone en forma
circunferencial y longitudinal como lo hace en la aorta y la arteria pulmonar,
sino que además se organiza en forma espiral. La capa o túnica interna del
conducto arterioso es avascular y por lo tanto se
nutre directamente desde el torrente sanguíneo. A partir de la segunda mitad de
la gestación el conducto arterioso inicia un proceso de maduración en cuatro
etapas descritas previamente por Gittenberger y
colaboradores. Desde la etapa II inicia la formación de los cojines intimales, que corresponden a prominencias de la capa o
túnica interna, que permiten en el recién nacido a término la obliteración
completa de la luz del conducto arterioso. En fetos humanos, aproximadamente el
30% del gasto cardiaco combinado atraviesa el conducto arterioso hacia la aorta
descendente.
Los pulmones en la vida fetal no participan
en el intercambio gaseoso, función que cumple a cabalidad la placenta. Por
tanto, el conducto arterioso participa durante este periodo en la distribución
de sangre relativamente desoxigenada hacia la aorta descendente y de ahí a la
circulación placentaria para su oxigenación.
La permeabilidad del conducto durante la vida fetal se atribuye al
balance preciso entre sustancias vasodilatadoras y vasoconstrictoras. En el
primer grupo se encuentran las prostaglandinas, el óxido nítrico y la
adenosina, así como la exposición a bajas presiones de oxígeno. Los factores
que han sido relacionados como sustancias vaso-activas incluyen las presiones
elevadas de oxígeno, endotelina, norepinefrina,
epinefrina y bradiquinina.
El cierre funcional del conducto arterioso en
el recién nacido a término depende del engrosamiento progresivo de los cojines intimales y la migración de células musculares a la túnica
íntima. El mecanismo fisiológico que condiciona este cierre funcional involucra
la disminución progresiva de la resistencia vascular pulmonar, el aumento de la
resistencia vascular sistémica y el cortocircuito de izquierda a derecha a
través del conducto arterioso, que permite el paso de sangre mejor oxigenada y
ocasiona la constricción del musculo liso. Se ha encontrado que el cierre
funcional se produce tan temprano como en las primeras ocho horas de vida,
siendo prácticamente del 100% a las 72 horas de vida postnatal.
Durante el cierre funcional del conducto, la
relajación del musculo liso podría dar lugar a su reapertura. Por tanto, se necesitan cambios mayores para que
tenga lugar el cierre anatómico. La constricción del conducto arterioso induce
un estado de hipoxia severa de la íntima y la zona más interna de la túnica o
capa media. A diferencia de la adventicia del conducto arterioso, que recibe
flujo sanguíneo a través de la Vasa Vasorum, la íntima y la capa más interna de la túnica
media obtienen el oxígeno y los nutrientes desde la sangre que fluye al
interior del vaso. Con la constricción del conducto arterioso y el
engrosamiento progresivo de la íntima se altera la difusión del oxígeno
principalmente a las capas más profundas de la túnica media, de esta manera se
inicia un estado de hipoxia severa que conduce a destrucción celular y remplazo
por tejido fibroso, necesarios para el cierre permanente del conducto. El
cierre anatómico puede completarse dentro de los primeros 5 a 7 días hasta los
21 días posnatales, aunque puede tomar más tiempo dependiendo de factores como
la altura sobre el nivel del mar.
Desde que Kennedy y Clarck
demostraron la importancia del oxígeno en el cierre del conducto arterioso,
varios investigadores han valorado el comportamiento de la pared ductal a la
exposición de diferentes concentraciones de oxígeno. Experimentos llevados a
cabo en fetos de ovejas a término mostraron que con presiones de oxigeno entre
20 a 35 mmHg no hay contracción del conducto
arterioso. Por el contrario, a partir de 40 mmHg se
observa la constricción del conducto y llega a ser máxima con presiones de
oxígeno mayores a 120 mmHg. Sin embargo, los estudios
también han demostrado que la respuesta del conducto arterioso al oxígeno
depende de la edad gestacional del feto, por ejemplo, el conducto arterioso
inmaduro de los fetos de ovejas pretérmino no tuvo la
capacidad de responder a concentraciones progresivamente mayores de oxígeno.
Las prostaglandinas producidas por la pared
ductal durante el periodo fetal evitan la contracción del musculo liso del
conducto y por lo tanto mantienen su permeabilidad. De sus dos isoformas, la prostaglandina PG2 ejerce el efecto más
potente sobre el conducto arterioso. De forma interesante, el efecto
vasodilatador ejercido por la PG2 sobre el conducto arterioso del feto inmaduro
es mayor que sobre el conducto del feto cercano al término.
Los factores que mantienen la permeabilidad
del conducto arterioso en los recién nacidos prematuros incluyen la menor
respuesta al oxígeno (a pesar de las altas concentraciones habitualmente
requeridas en el manejo inicial de estos pacientes) y probamente los niveles
persistentemente elevados de prostaglandinas en sangre. Sin embargo, el factor
determinante que no permite el cierre funcional del conducto arterioso en el
feto inmaduro es el grosor insuficiente
de su pared (desarrollo incompleto de los cojines intimales),
lo que impide lograr el ambiente hipóxico necesario
para conducir al cierre anatómico.
Desde el punto de vista hemodinámico, la
presencia de un conducto arterioso permeable de gran tamaño en un recién nacido
pretérmino produce un cortocircuito importante de
izquierda a derecha, agravado por el rápido descenso de la resistencia vascular
pulmonar, lo cual se asocia adversamente con el neurodesarrollo
y el riesgo de presentar hemorragia intraventricular.
La sangre desviada desde la aorta hacia la arteria pulmonar a través del
conducto arterioso retorna a las cavidades izquierdas, por lo que el ventrículo izquierdo debe incrementar su
gasto para mantener el flujo sanguíneo sistémico. Sin embargo, la capacidad del
ventrículo izquierdo del recién nacido pretérmino
para aumentar el gasto cardiaco se encuentra limitada y se afecta seriamente
cuando el cortocircuito a través del conducto es superior al 50% del gasto
cardiaco. La caída del flujo sistémico afecta al miocardio, el riñón, el tracto
gastrointestinal, sistema nervioso
central, músculo y piel. Adicionalmente, la disminución del flujo sanguíneo al
tracto gastrointestinal se ha considerado un factor determinante en el
desarrollo de enterocolitis necrosante.
El flujo de la vena cava superior usualmente
se encuentra disminuido en los recién nacidos prematuros, lo que se asocia
adversamente con el neurodesarrollo y el riesgo de
presentar hemorragia intraventricular. Un factor
condicionante de la disminución del flujo de la vena cava superior, es el
cortocircuito de izquierda a derecha que se establece a través del conducto
arterioso permeable.
El aumento del volumen y de la presión de fin
de diastólica del ventrículo izquierdo, secundario al cortocircuito de
izquierda a derecha a través del conducto arterioso, conduce al incremento de
la presión auricular izquierda y de las venas pulmonares, lo que sumando a una
permeabilidad capilar aumentada y una menor presión coloidosmotica
del plasma del recién nacido pretérmino, facilitarían el desarrollo de edema pulmonar.
La incidencia del conducto arterioso
permeable en el recién nacido aumenta con el grado de prematurez.
Así en los recién nacido prematuros con edad gestacional menor a 26 semanas la
incidencia de conducto arterioso permeable es del 65%, o incluso hasta del 80%
en aquellos recién nacidos con peso menor a 1000g. Las complicaciones asociadas
al conducto arterioso permeable con repercusión hemodinámica en el recién
nacido pretérmino incluyen la hemorragia pulmonar,
hemorragia intraventricular, la enterocolitis y la
displasia broncopulmonar.
La presencia al examen físico
de soplo cardíaco, precordio y pulsos hiperdinámicos, son la manifestación clínica de la
repercusión hemodinámica del conducto arterioso permeable. En los prematuros de
1500 a 1750g, el síndrome de dificultad respiratoria puede ser de corta
duración, resolviendo usualmente en pocos días; sin embargo, cuando el neonato
parece estar bien, aparece un soplo sistólico grado 2-3/6 en el borde esternal
izquierdo alto, que puede extenderse a la diástole temprana, el segundo ruido
se acentúa, los pulsos periféricos se vuelven amplios y aparece la hiperdinamia precordial, asociado a un incremento del
esfuerzo y la frecuencia respiratoria, estertores y episodios de apnea. Sin
embargo, los signos clínicos previamente descritos, son difícilmente valorables
en el recién nacido pretérmino de menor peso, ya que
habitualmente se encuentra con soporte ventilatorio como parte del manejo de la
enfermedad de membrana hialina. Un incremento o modificación en los parámetros
ventilatorios para mantener una oxigenación adecuada después de un corto
periodo de mejoría clínica, asociado a hipercapnia, pueden ser los únicos
marcadores de conducto arterioso permeable con repercusión hemodinámica en este
último grupo de pacientes.
En algunos casos puede ser difícil definir si
el deterioro clínico se debe a enfermedad pulmonar o a la persistencia del
conducto arterioso. por lo que constituye el eje
central del diagnóstico y determinación de la repercusión hemodinámica del
conducto arterioso en el recién nacido pretérmino. Es
importante mencionar que no siempre los criterios ecocardiográficos
utilizados para determinar la repercusión hemodinámica del conducto son
uniformes, lo que puede generar incertidumbre acerca de la relación
causa-efecto entre la permeabilidad del conducto arterioso y sus complicaciones
asociadas.
La repercusión hemodinámica del conducto
arterioso depende del volumen de sangre que pasa de la aorta a la circulación
pulmonar y de la capacidad del ventrículo izquierdo para adaptarse a este
volumen. El ecocardiograma no solo reporta las características anatómicas del
conducto arterioso, sino que además brinda información del grado de sobrecirculación pulmonar y del grado de hipoperfusión
sistémica. En relación al tamaño, un diámetro del conducto arterioso menor de
1,5mm se considera pequeño entre 1,5mm a 3mm, moderado,
y por encima de 3mm, grande. El registro de la velocidad del flujo sanguíneo,
obtenido con Doppler pulsado al interior del conducto
arterioso, es de gran utilidad en el establecimiento del grado de repercusión
hemodinámica, considerándose significativo cuando es menor a 150 cm/s. Del
mismo modo, el registro del flujo anterógrado pulmonar con Doppler
pulsado mayor de 50 cm/s es propio de un conducto arterioso con repercusión
hemodinámica importante. Los signos de sobrecirculación
pulmonar incluyen una relación entre el diámetro de la aurícula izquierda y la
raíz aórtica, medida en modo M, mayor de 1,4 – 1,6; una relación entre el
diámetro diastólico del ventrículo izquierdo y la raíz aórtica, medida en modo
M, mayor de 2,15; una relación de las ondas E/A mayor de 1,5 y un tiempo de
relajación isovolumétrica menor de 35 ms. Los signos
de hipoflujo sistémico se evalúan con Doppler continuo a nivel de la aorta descendente, para
establecer el porcentaje de flujo diastólico retrógrado, considerándose
significativo cuando este es mayor del 30% y severo cuando es mayor del 50%. La
determinación de otros signos ecocardiográficos puede
ser de compleja y difícil de reproducción, lo que los hacen menos prácticos.
El primer ecocardiograma en el recién nacido pretérmino con peso menor de 1500 g debería realizarse
entre las primeras 24 a 72 horas, utilizando la combinación de múltiples
parámetros ecocardiográficos para mejorar la
precisión diagnóstica en relación a la repercusión hemodinámica del conducto
arterioso.
Desde el primer cierre farmacológico del
conducto arterioso en un recién nacido pretérmino,
realizado por Powell en 1963, se han introducido múltiples cambios alrededor
del manejo y abordaje de esta patología. En las últimas décadas hubo una
tendencia al cierre profiláctico del conducto. Cassady
y colaboradores, demostraron una reducción en la incidencia de hemorragia intraventricular con el cierre farmacológico profiláctico
del conducto, llevado a cabo con indometacina en las
primeras 6 a 12 horas de vida, sin embargo, este enfoque no modificó la
incidencia de otras complicaciones como la displasia broncopulmonar,
enterocolitis, las alteraciones del neurodesarrollo a
largo plazo y tampoco modificó la mortalidad.
Algunos consideran que el conducto arterioso
pareciera ser más el producto y no la causa de las complicaciones que se
generan con la prematurez. Pueden existir múltiples factores de confusión
en un mismo paciente que expliquen su condición crítica, no solamente
atribuible a la persistencia del conducto. La displasia broncopulmonar, la
enterocolitis y la sepsis que pueden estar asociadas al conducto arterioso
permeable, por sí solas pueden conducir a la muerte y a malos resultados desde
el punto de vista neurológico antes del egreso hospitalario.
Un buen número de estudios han valorado la
eficacia del cierre farmacológico del conducto sin tener en cuenta el grado de
repercusión hemodinámica previo. Esto podría estar enmascarando los beneficios
virtuales del tratamiento farmacológico. El-Khuffash
y colaboradores, proponen que se deberían realizar estudios que solo incluyan
recién nacidos pretérmino con criterios ecocardiográficos establecidos de repercusión hemodinámica,
utilizando una combinación de marcadores que permitan predecir el volumen transductal y no solamente las dimensiones del conducto.
La indometacina es
un inhibidor de la ciclooxigenasa, utilizado para el
cierre farmacológico del conducto arterioso desde 1976, con una eficacia del 66
al 88%, según lo reportado por Gersony (1983) y Lago
(2002). La reapertura puede darse hasta en el 35% de los casos. Varios autores
han reportado como efectos adversos a la administración de indometacina
la reducción del flujo sanguíneo cerebral, mesentérico y renal, así como
disfunción plaquetaria. La efectividad y los eventos adversos asociados a la indometacina dependen de la dosis, el intervalo de
administración, peso y edad del paciente. Aún sigue siendo incierta la relación
entre concentración sérica y la respuesta esperada. En general se prefiere la
administración de ciclos cortos de menos de tres dosis. No hay evidencia de
reducción de la incidencia de displasia broncopulmonar, hemorragia intraventricular o mortalidad con la administración de
ciclos prolongados.
La eficacia de la indometacina
endovenosa en el cierre del conducto arterioso no se modifica ya sea que se
administre en bolos o en infusión continua. Se había informado que la
administración en infusión continua podría disminuir el bajo flujo cerebral,
mesentérico y renal, sin embargo no hay evidencia contundente al respecto. La indometacina se administra habitualmente en recién nacidos
prematuros de menos de 33 a 34 semanas, en los primeros dos a cuatro días de
vida, idealmente. La efectividad del medicamento se reduce cuando se utiliza
por encima de esta edad gestacional o más allá de los 14 a 21 días postnatales,
sin embargo cada caso debe individualizarse. La dosis inicial habitual es de
0,2 mg/kg. La segunda y tercera dosis se administra a intervalos de 12 a 24
horas según el gasto urinario. Para menores de 48 horas de vida postnatal la
segunda y tercera dosis será de 0,1 mg/kg, para recién nacidos de dos a siete
días de vida, la segunda y tercera dosis
será de 0,2 mg/kg. Finalmente para paciente de más de siete días de vida postnatal,
la dosis será de 0.25 mg/kg. En opinión de expertos se recomienda la
administración en infusión de 30 minutos a 1 hora.
El ibuprofeno, un inhibidor no selectivo de
la ciclooxigenasa, derivado del ácido propiónico, ha demostrado una efectividad similar a la indometacina en el cierre del conducto arterioso, al
parecer con menos efectos sobre la perfusión cerebral y mesentérica de acuerdo a Ohlsson
y colaboradores 2015. Al igual que la indometacina,
su uso en el cierre profiláctico del conducto arterioso no está recomendado.
El ibuprofeno se administra en un ciclo
de tres dosis, cada una a intervalos de 24 horas, la primera dosis de 10 mg/kg,
la segunda y tercera dosis de 5 mg/kg, ya sea oral o endovenosa.
Por último, desde 1985 Peterson demostró el
efecto del acetaminofén en el cierre del conducto arterioso en ovejas. Del
mismo modo se han reportado casos de cierre del conducto arterioso en fetos
humanos, posterior al consumo materno de acetaminofén. Hasta el momento no
existe un mecanismo claro que explique como el acetaminofén altera la
producción de prostaglandinas. Robak y colaboradores
demostraron como el acetaminofén puede tener un efecto dual, manteniendo
permeable el conducto o facilitando su cierre según la dosis. Adicionalmente la
ciclooxigenasa tiene afinidad variable por el
acetaminofén según el tejido evaluado. Por tanto, no es claro como el
acetaminofén tiene la capacidad de inhibir la producción de prostaglandinas.
Sin embargo, se piensa que debe existir una iso-forma
de la ciclooxigenasa que explique el efecto
particular del acetaminofén sobre el conducto arterioso.
Hammerman en
2011 reportó la utilidad del acetaminofén oral en el cierre de conducto
arterioso en pacientes con contraindicación para el uso de ibuprofeno. Desde
entonces se han publicado múltiples estudios que han utilizado el acetaminofén
a dosis y con vías de administración variables, en pacientes con
contraindicaciones para el uso de ibuprofeno o indometacina.
Estudios recientes demuestran una efectividad similar en el cierre conducto
arterioso, al comparar el acetaminofén oral contra el ibuprofeno oral, sin las
complicaciones atribuidas a los Antiinflamatorio No Esteroideos (AINES). Se
necesitan más estudios que permitan evaluar la eficacia real del acetaminofén
como medicamento de primera elección o como rescate ante la falla terapéutica
de los AINES, así como su perfil de seguridad y complicaciones asociadas.
1. Rudolph AM. Congenital diseases of the heart: clinicalphysiological considerations. 3rd ed. Chichester, UK: Wileyblackwell;
2009.
2. El-Khuffash A, Weisz DE,
McNamara PJ. Reflections of the changes in patent ductus arteriosus management
during the last 10 years. Arch Dis Child Fetal Neonatal. 2016; 101:F474–F478.
3. Ohlsson A, Walia R, Shah S. Ibuprofen for the treatment of patent
ductus arteriosus in preterm or low birth weight (or both) infants. Cochrane
Database Syst Rev. 2015 Feb 18; (2):CD003481.