El rol del balance neurohumoral en el
manejo de la insuficiencia cardiaca
Luis Eduardo Echeverría-Correa*
*Médico Internista y
Cardiólogo. Jefe de la Clínica de falla cardiaca y trasplante cardiaco.
Fundación Cardiovascular de Colombia. Floridablanca. Santander. Colombia.
Correspondencia: Dr. Luis Eduardo Echeverría Correa.
Dirección: Calle 155A No. 23-58, Primer piso. Clínica de Falla Cardiaca.
Fundación Cardiovascular de Colombia. Floridablanca. Colombia. Teléfono: 577-
6399292. Ext: 140-166. Correo electrónico: luisedo10@gmail.com
En el año 1973 los bloqueadores del receptor
β1 no estaban indicados en el tratamiento de la insuficiencia
cardiaca, la mortalidad a cinco años de la Falla Cardiaca (FC) era de 80% en
hombres y 70% en mujeres. La definición clásica de insuficiencia cardiaca era «lLn de bloquear el eje y reducir yza
suprarrenalucien reducir el riesgo de muerte y
hospitalización de bloquear el eje y reducir a incapacidad del corazón para
suministrar oxígeno a los tejidos a un ritmo acorde con las demandas
metabólicas”. El tratamiento se basaba en disminuir la precarga con diuréticos,
aumentar la contractilidad con inotrópicos y digitálicos,
y disminuir la postcarga con vasodilatadores. Sin
embargo, los estudios mostraban que estos medicamentos no tenían efecto
positivo sobre la tasa de mortalidad.
En 1990 todo cambió, Swedberget
y colaboradores, describieron que niveles de hormonas como la angiotensina II,
la aldosterona, el péptido natriurético atrial, la
norepinefrina y la adrenalina, eran superiores en aquellos pacientes fallecidos
con FC comparados con los que aún vivían con esta enfermedad. Se estableció que
la insuficiencia cardiaca no sólo comprendía la alteración de la precarga,
post-carga y contractilidad, sino un conjunto de alteraciones que involucran
cambios del sistema inmune, modificaciones metabólicas, hormonales, eléctricas,
renales, hematológicas, aumento del estrés oxidativo, apoptosis y alteraciones
de la expresión génica. Esto dio lugar a
una nueva definición de FC formulada por Milton Packer:
“La FC, hoy, se piensa más como un desorden de la circulación, no simplemente
una enfermedad cardiaca. Se desarrolla, no cuando se lesiona el corazón, si no,
cuando se sobrepasan o agotan los mecanismos compensatorios hemodinámicos y neurohormonales que lo mantienen en equilibrio”.
Para entender la FC, se debe tener en cuenta
que la disfunción ventricular izquierda es consecuencia de una injuria
miocárdica que resulta en la liberación de sustancias vasoconstrictoras,
activación del sistema nervioso simpático y del Sistema Renina Angiotensina
Aldosterona (SRAA), el cual aumenta la post-carga y la precarga mediante la
conservación de iones de sodio y agua. Por otra parte, se liberan sustancias
vasodilatadoras como los péptidos natriuréticos y prostagladinas que ayudan a descargar el ventrículo
izquierdo y promueven la acción natriurética,
contrarrestando la activación del sistema nervioso simpatico
y el SRAA.
Con respecto al SRAA, la liberación de renina
es solo el principio de una cadena de acontecimientos que cambia profundamente
la fisiología de los animales. La renina actúa sobre su sustrato natural, el angiotensinógeno. El angiotensinógeno
es una glucoproteína de 452 aminoácidos perteneciente a la familia de las
alfa-2-globulinas, sintetizada en el hígado. La renina lo transforma en un decapéptido denominado angiotensina I (Ang
I). A nivel pulmonar, la Ang I, por medio de una
enzima, tipo dipeptidilcarboxipeptidasa, ubicada en
la membrana de las células endoteliales llamada Enzima Conversora
de la Angiotensina (ECA), es transformada en el octapeptido Angiotensina II (Ang
II) que estimula los receptores de angiotensina: AT1 y AT2 . Los receptores AT1 están involucrados en
procesos tales como: proliferación vascular y miocitica,
liberación de aldosterona, incremento del tono simpático, apoptosis y estrés
oxidativo, por el contrario los receptores AT2 se ven involucrados en procesos
tales como vasodilatación, anti-proliferación y antiapoptosis.
La Ang II tiene una
vida media biológica que va de 15 a 60 segundos y aunque existen otros
productos del SRAA, esta sustancia constituye el producto final con mayor
actividad biológica y por ende es el sustrato final preferente de este sistema.
Además, no es solo creada gracias a la ECA, sino que también existen vías de
escape que no requieren la acción de dicha enzima para la conversión de Ang I en Ang II como la vía de
las quimasas. Entre los muchos efectos de la Ang II, se encuentra que promueve la liberación de
aldosterona en la zona glomerular de la corteza suprarrenal, la cual incrementa
la síntesis de colágeno, media procesos de hipertrofia cardíaca, genera un
aumento en la producción de radicales libres, así como aumento de la actividad
de la ECA, entre otros.
Con respecto a los péptidos natriuréticos, se han descrito cuatro tipos tales como ANP,
BNP, CNP y urodilatina. El ANP y el BNP, son liberados en las
aurículas y en los ventrículos respectivamente, y mediante la estimulación de
la producción de GMP cíclico median procesos de vasodilatación, diuresis, natriuresis, efectos antiproliferativos
y antihipertrofia. El CNP es liberado a nivel de los
vasos sanguíneos y se ha identificado como un agente antifibrótico
y antihipertrófico que previene el remodelamiento cardiaco después de un infarto agudo de
miocardio. La urodilatina, es sintetizada en las celulas tubulares renales, y es un regulador intrarrenal paracrino de la
homeostasis de sodio y agua.
Con todo este conocimiento bioquímico, y al
entender el modelo neuroendocrino que interviene en el desarrollo de la FC, se
llevaron a cabo varios estudios con el fin de bloquear el eje SRAA, encontrando
una disminución significativa de la mortalidad. Entre estos destacan: CONSENSUS
(Enalapril), SOLVD (Enalapril),
CIBIS II (Bisoprolol), MERIT HF (Metoprolol
succinato), COPERNICUS (Carvedilol),
SENIORS (Nebivolol), RALES (Espironolactona),
EMPHASIS (Eplerenona) y CHARM (Candesartán).
Recientemente se ha hablado de un péptido
llamado neprilisina, la cual se encarga de convertir
los péptidos endógenos vasoactivos antes mencionados,
en metabolitos inactivos, provocando una acción deletérea. La inhibición de
este péptido por moléculas tales como el Sacubitril,
disminuye la activación neurohormonal, el tono
vascular, la hipertrofia, la fibrosis cardiaca, y la retención de sodio. Un
nuevo medicamento llamado LCZ696 (Sacubitril/Valsartán), ha sido probado, actuando a varios niveles del
eje, por un lado aumentando el sistema de los péptidos natriuréticos
y por otro suprimiendo el SRAA. El estudio PARADIGM, publicado en la revista The New England Journal of Medicine en el 2014, por McMurray
y colaboradores, comparó el efecto de LCZ696 versus enalapril en pacientes con FC con
fracción de eyección disminuida. El LCZ696 fue superior al enalapril
en reducir el riesgo de muerte y hospitalización por FC. El grupo de LCZ696
tuvo mayores proporciones de pacientes con hipotensión y angioedema
no importante, pero menores proporciones de empeoramiento renal, hiperpotasemia y tos, en comparación con el grupo de enalapril.
Finalmente, este el fruto de miles años de
evolución, los sistemas biológicos de los antepasados se adaptaron a un mundo
hostil y cambiante. Las principales respuestas a los más decisivos e
inquietantes interrogantes, incluyendo los mecanismos que llevan a la pérdida
de homeostasis del sistema cardiovascular, están en la biología y la de otros
seres vivientes. El reto de esta especie, es por ende, encontrar estos
mecanismos, entenderlos y formular hipótesis, y encontrar terapias que permitan
aliviar la carga de esta pesada enfermedad denominada: insuficiencia cardiaca.
Agradecimientos a COLCIENCIAS, por apoyar el
proyecto PERICLES, código 656656933857, contrato N° 472-2012.
El autor manifiesta no tener ningún conflicto
de intereses.
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2. Swedberg K, Eneroth P, Kjekshus J, Wilhelmsen L.
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3. McMurray J,
Packer M, Desai A, Gong J, Lefkowitz M, Rizkala A et al. Angiotensin–Neprilysin
Inhibition versus Enalapril in Heart Failure. New
England Journal of Medicine. 2014; 371(11):9931004.