DOI: http://dx.doi.org/10.18273/revmed.v30n2-2017006
Revisión de Tema
Metaloproteinasas de la matriz extracelular y su participación en
el proceso de cicatrización
Matrix
metalloproteinases and their participation in the healing process
Andrea Ferranti-Ramos1
Gregorio Garza-Garza2
Jorge Bátiz-Armenta3
Guillermo Martínez-Delgado4
Francisco De la Garza-Álvarez5
Héctor
R. Martínez-Menchaca6 Gerardo Rivera-Silva7
1Médico. División de Ciencias de
la Salud. Universidad de Monterrey. Nuevo León. México.
2Estudiante de VI semestre de
Medicina. División de Ciencias de la Salud. Universidad de Monterrey. Nuevo
León. México.
3Estudiante de III semestre de
Medicina. División de Ciencias de la Salud. Universidad de Monterrey. Nuevo
León. México.
4Estudiante de VIII semestre de Medicina.
División de Ciencias de la Salud. Universidad de Monterrey. Nuevo León. México.
5Estudiante de V semestre de
Medicina. División de Ciencias de la Salud. Universidad de Monterrey. Nuevo
León. México.
6Odontólogo. Odontopediatra.
Maestro en Ciencias Department of Orthodontics, Pediatric Dentistry and Special
Care. University of Louisville. Kentucky. United States of America.
7Médico. Especialista en
Pediatría. Doctor en Morfología.
Laboratorio de Ingeniería Tisular y Medicina Regenerativa. Departamento
de Ciencias Básicas. Universidad de Monterrey. Nuevo León. México.
Correspondencia:
Dr.
Gerardo Rivera Silva. Dirección: Avenida. Ignacio Morones Prieto 4500 Pte. San
Pedro Garza García. CP 66500. Nuevo León. México. Teléfono: 01 (52) 8181
151446. Correo electrónico: gerardo.rivera@udem.edu
RESUMEN
Introducción:
las metaloproteinasas son enzimas fundamentales para el mantenimiento
estructural de la matriz extracelular, así como para su degradación en situaciones
donde se requiere un proceso de reparación tisular.
Objetivo:
realizar una revisión de los aspectos más actuales de las metaloproteinasas y
su papel en la cicatrización.
Metodología
de búsqueda: se realizó una revisión de 95 artículos,
durante el período comprendido entre el 18 de julio de 2015 y 20 de septiembre
de 2016 se utilizó las bases de datos Medline,
Scopus, Scielo y Science Direct.
Resultados:
existen seis subfamilias de metaloproteinasas: colagenasas, estromalisinas,
elastasas, gelatinasas, matrilisinas y las metaloproteinasas asociadas a la
membrana plasmática. Las células endoteliales vasculares las secretan en donde
hay daño epitelial y se requiere de un proceso de cicatrización.
Conclusiones:
las metaloproteinasas son endopeptidasas dependientes de zinc fundamentales
para el mantenimiento y degradación de la matriz extracelular. Cuando el
mecanismo de regulación falla y las metaloproteinasas tienen una
sobreexpresión, ocurren procesos de cicatrización deficientes, condicionando la
aparición de heridas crónicas, cicatrices hipertróficas o queloides, pterigión,
fibrosis pulmonar y hepática, entre otras condiciones. MÉD.UIS. 2017;30(2):55-62.
Palabras
clave: Matriz
Extracelular. Metaloproteinasas de la Matriz. Cicatrización de Heridas.
ABSTRACT
Introduction:
Matrix metalloproteinases are essential for structural maintenance of
extracellular matrix enzymes, as well as degradation in situations where tissue
repair process is warranted.
Objective:
To review the most current aspects of matrix metalloproteinases and their role
in the healing process.
Research Methodology: A review of about 95
papers was conducted during the period from July 18, 2015 to September 20,
2016; PubMed, Scopus, Scielo and Science Direct were used.
Results:
There are six subfamilies of metalloproteinases: collagenases, stromalysins,
elastases, gelatinases, matrilysins and metalloproteinases associated with the
plasma membrane. Vascular endothelial cells secrete them where there is
epithelial damage and a healing process is required.
Conclusions:
Metalloproteinases are zinc dependent endopeptidases that are essential for the
maintenance and degradation of the extracellular matrix. When the adjustment
mechanism fails and matrix metalloproteinases are overexpressed, poor healing
processes occur, causing problems such as liver chronic wounds, keloids or
hypertrophic scars, pterygium, pulmonary and liver fibrosis, among other
clinical conditions. MÉD.UIS.
2017;30(2):55-62.
Keywords: Extracellular Matrix. Matrix Metalloproteinases.
Wound Healing.
Recibido el 29 de diciembre de 2016
Aceptado para publicación el 22 de marzo de 2017
Introducción
La cicatrización es un mecanismo
fisiológico encargado de la reparación o regeneración de una herida a través de
mecanismos bioquímicos e interrelaciones celulares y tisulares. La reparación
es el reemplazo de los tejidos afectados por tejido conectivo nuevo, mientras
que la regeneración es la sustitución de los tejidos destruidos por otros
histológicamente similares. Existen tres clases de cicatrización dependiendo de
la velocidad y de su formación, los cuales son influenciados por el tipo de
tejido lesionado y las condiciones del cierre de la herida1.
La
cicatrización de primera intención se distingue por la presencia de poco edema,
se produce en un período reducido de tiempo, no hay infección local, y se lleva
a cabo en tres fases distintas: fase I o de respuesta inflamatoria (1-5 días),
en donde se produce una costra para
impedir la infección bacteriana; fase II o de migración y proliferación (5-7
días), en esta fase los fibroblastos migran hacia la herida y producen colágeno
y sustancia fundamental; y la fase III o de maduración y remodelación (7-14 días),
que se identifica por el entrecruzamiento de las fibras de colágena y depósito
de tejido conectivo fibroso, que da como resultado la formación de la cicatriz.
Por otro lado, la cicatrización por segunda intención está vinculada a infección, traumatismo grave con
pérdida de tejido; la herida se deja abierta, para estimular la formación de
tejido de granulación que contiene miofibroblastos que condicionarán su cierre por retracción,
lo que corresponde a un evento lento. La cicatrización por tercera intención o
cierre primario diferido, sucede cuando las dos superficies de tejido de
granulación son aproximadas, durante los cuatro a seis días después de la
lesión; por lo general se trata de heridas contaminadas o con pérdida abundante
de tejido2.
Las Metaloproteinasas de la Matriz
Extracelular (MMPs) son enzimas que pertenecen a la familia de las
endopeptidasas zinc-dependientes3. En la actualidad, se conocen más
de veinte y cinco subtipos4, que difieren por su localización en la
célula y la especificidad del substrato de proteólisis5. Debido a su
interacción con átomos metálicos tienen funciones de regulación, catálisis, y
estructuración. Las MMPs son expresadas por diferentes tipos de células durante
la cicatrización, como lo son de manera destacada en los fibroblastos, células
endoteliales y queratinocitos; y la mayoría se localiza principalmente en la
Matriz Extracelular (MEC), ( Ver Figura 1)6. Así mismo, ejercen un
papel fundamental en el proceso de implantación embriónica, remodelación de
tejidos, desarrollo de órganos, involución uterina, carcinogénesis,
enfermedades degenerativas y autoinmunes7. De igual
forma, se han identificado niveles elevados de MMPs en la isquemia cerebral,
esclerosis múltiple y en las enfermedades de Alzheimer y Parkinson.
El zinc es el compuesto
metálico más abundante en las células. Tiene un papel fundamental en el
funcionamiento de más de trescientas enzimas que estabilizan la doble hélice de
ADN e interviene en el control de la expresión de genes8. Mediante
la activación de una molécula de unión al zinc, las MMPs se encargan de romper
los sustratos de las proteínas de la MEC, con la finalidad de facilitar los
procesos de quimiotaxis y diapédesis.
Algunas de las características funcionales más importantes de las MMPs,
incluyen la capacidad de eliminar proteínas dañadas9 y de degradar componentes de la MEC.
Además, pueden ser inhibidas por Inhibidores Tisulares de las Metaloproteinasas
(TIMPs)10. En cuanto a su participación en los
procesos vasculares, están relacionadas con la proliferación y apoptosis de las
fibras musculares lisas y de las células endoteliales. Adicionalmente, las MMPs
tienen la capacidad de intervenir en el desarrollo de las células durante la
embriogénesis10,11.
Por lo anterior, surge la cuestión
sobre cuales son los conocimientos actuales acerca de las MMPs y su
participación en la cicatrización. Debido a que este tipo de enzimas son
secretadas por fibroblastos, que son las células más importantes en la
producción de colágeno y sustancia fundamental, elementos de importancia en el
proceso de reparación tisular, puesto que son los principales constituyentes
del tejido conectivo de neo-formación. Empero, las MMPs son secretadas por
otras células implicadas en le proceso de regeneración tisular por lo que resulta
muy interesante el conocer información actualizada sobre las mismas.
Figura 1.
Estructura general de las MMPs con los factores relacionados con su
estimulación e inhibición y las células asociadas con su síntesis. ( PDGF =
factor de crecimiento derivado de plaquetas, FGF-2 = factor de crecimiento de
fibroblastos tipo 2, VEGF = factor de crecimiento endotelial vascular, TGF-β =
factor de crecimiento transformador β, TNF-α = factor de necrosis tumoral α,
Wnt = proteínas de señalización Wingless e Int , TGFβ-1 = factor de crecimiento
transformador β-1, IL-4 = interleucina 4, IL-13 = interleucina 13, NT = N
terminal del dominio catalítico, Zn+2 = zinc, Ct = citoplasmático).
Fuente:
Autores
El conocimiento de todos los aspectos
actualizados de las MMPs, como elementos implicados en el proceso de
cicatrización, mecanismo esencial para la reparación y rehabilitación tisular
es de fundamental importancia y es el objetivo del presente trabajo, debido a
que se podría llegar a la comprensión de mecanismos que resultarían en la
generación de nuevos mecanismos terapéuticos para mejorar la cicatrización. El
objetivo de este estudio es realizar una revisión de los aspectos más actuales
de las MMPs y su papel en la cicatrización.
Metodología de búsqueda
Se realizó una revisión de 95
artículos, en un período de 15 meses en el período comprendido entre el 18 de
julio de 2015 y 20 de septiembre de 2016. Se empleó como palabras clave: matriz
extracelular, metaloproteinasas, cicatrización, inhibidores de la metaloproteinasas
y factores de crecimiento, utilizando como bases de datos Medline, Scopus, Scielo y Science Direct. De igual manera, para la
selección de artículos se tomó en
consideración a los autores más destacados en el tema mediante el Science Citation Index; y que las
revistas donde se publicaron dichos estudios fueran arbitradas e indexadas.
Fueron considerados artículos originales y de revisión, escritos en idioma
inglés y español.
Clasificación
de las metaloproteinasas
Es posible agrupar las distintas MMPs
en seis subfamilias diferentes como colagenasas, estromalisinas, elastasas,
gelatinasas, metaloproteinasas asociadas a la membrana plasmática y
matrilisinas (Ver Tabla 1)12. Su clasificación depende de la proteína
diana de cada enzima particular13.
La subfamilia de las colagenasas esta
constituida por MMPs 1, 8, 13 y 18, las cuales degradan el colágeno tipo I, II
y III; y además originan colágeno desnaturalizado14,15. La MMP-8 en
conjunto con la MMP-9 se caracterizan por su almacenamiento en los gránulos de
los neutrófilos. Las colagenasas MMP-1 y 8 son de vital importancia para la
angiogénesis, ya que promueven la proliferación y migración de células
endoteliales; sin embargo, la MMP-8 también se asocia a la progresión y
crecimiento de placas ateroescleróticas. Con respecto a la MMP-13, esta produce
una destrucción del cartílago articular,
inducida
por la interleucina 116,17.
Tabla 1. Clasificación de las diferentes
Metaloproteinasas
Fuente: Modificada de Mora Solera et al.12
Por otro lado, la subfamilia de las
gelatinasas incluye a las MMPs dos y nueve. Dichas enzimas intervienen en la
destrucción de las membranas basales, colágeno tipo IV, V, VII, X, elastina y colágeno
desnaturalizado. Ambas tienen una unidad de fibronectina estructural tipo II,
la cual les proporciona la afinidad necesaria para degradar los componentes
mencionados con antelación18. Además, participa en la
angiogénesis y neurogénesis al modificar moléculas de la lámina basal e
inducirlas a apoptosis. Los fibroblastos son las células responsables de
secretar las MMP2, mientras que las MMP-9 son originadas por los leucocitos y
queratinocitos. Cuando hay un incremento de la convertasa C5, la cual estimula
la liberación de las MMPs por parte de neutrófilos, fibroblastos, linfocitos u
otros; se ha demostrado que las gelatinasas intervienen en este
mecanismo19. La subfamilia de las estromalisinas esta
compuesta por las MMPs 3, 10, 27, poseen gran participación en la progresión de
procesos tumorales20. Las MMPs pertenecientes a esta familia pueden
degradar elastina y colágenos tipo IV, V, VII, X y XI. Además,
tienen la capacidad de madurar prometaloproteinasas y MMPs funcionales.
El grupo de las metaloproteinasas
asociadas a membrana plasmática incluyen las MMPs 14,15,16 y 24 (tienen un
sitio hidrófobo), y las MMPs 17 y 25 (poseen glicofosfatidilinositol)21;
estas se diferencian de las demás en que no son secretadas directamente en la
MEC22. Las MMPs 2, 9, 13 y 14 son responsables de la degradación de
la matriz orgánica ósea, por lo que predisponen a la ausencia de reabsorción
ósea y están presentes en afectaciones como la enfermedad periodontal23.
La subfamilia de las metaloelastasas está conformada únicamente por la
MMP-12, conocida como la macrófago metaloelastasa. Algunas de las funciones de la macrófago
metaloelastasa se han asociado con su influencia sobre la función de la MEC y
la angiogénesis, teniendo como proteína diana la elastina24.
La subfamilia de las matrilisinas esta
compuesta por las MMPs 7 y 26. La MMP-7,
al disponer de múltiples sustratos implicados en el procesamiento de la
elastina y la re-epitelización del lecho de una herida, se ve altamente
involucrada en los procesos fisiopatológicos de la fibrosis pulmonar. Se ha
demostrado que en las células alveolares epiteliales pulmonares, las MMPs
interactúan con la osteopontina, una glucoproteína que estimula a los
fibroblastos y por lo tanto la síntesis de MEC, lo cual potencia su acción25.
Adicionalmente, la MMP-7 tiene una gran variedad de proteínas diana, incluyendo
el colágeno IV, laminina, fibronectina, gelatina, elastina, entre otras
proteínas26,27. Por otro lado, la MMP-26 se dedica principalmente a
degradar diversos componentes de la MEC28-30. En tanto a
las MMPs restantes, las que aún no se han agrupado en alguna familia son las
MMPs 20, 27, 19, 23 y 27.
Factores
asociados a las MMPS
El factor de crecimiento derivado de
plaquetas origina un incremento en la expresión de la MMP-1, y cuando esta
última interactúa con el factor de crecimiento transformador (TGF-β), expresa
más TIMP-1 mientras reduce la expresión de las mismas MMPs31. Las
expresiones de la MMP 1 y TIMP-1 están
involucradas en la patogenia del asma bronquial, ya que condicionan la
degradación del colágeno. El factor de crecimiento epidérmico favorece la
expresión de la MMP-1, la cual degrada el colágeno tipo I y tipo III,
induciendo la cicatrización y la migración de queratinocitos para la
reepitelización. Asimismo, el factor de crecimiento del endotelio vascular y el
factor de crecimiento de fibroblastos favorecen la angiogénesis, y pueden
inducir la expresión de las MMPs, facilitando procesos tipo metástasis. El
Factor de Necrosis Tumoral alfa (TNFα) secretado por las MMP-2, MMP-3, MMP-7 y
MMP-9, es una citoquina pro-inflamatoria involucrada en aumentar la capacidad
invasora de algunas células neoplásicas al favorecer su crecimiento.
MMPS durante la cicatrización
Las MMPs están implicadas en
situaciones donde hay daño epitelial, endotelial y se requiera un proceso de
cicatrización28-31. Durante los primeros días de una lesión, las
células inflamatorias liberan MMPs, las cuales proporcionan el debridamiento
inicial de las proteínas de la matriz extracelular y de los tejidos que fueron
dañados o desnaturalizados durante la herida.
Las células endoteliales vasculares
secretan MMPs al responder a los factores angiogénicos de la membrana basal de
las arteriolas. A través de estos vasos, las nuevas células endoteliales
capilares migran hacia el lecho de la herida isquémica generando tejido de
granulación. Los miofibroblastos secretan las MMPs que ayudan a la formación de
nuevo tejido cicatrizal, mientras que las células epiteliales las utilizan para
migrar debajo de la costra y sobre la superficie del nuevo lecho de la herida.
Después de la formación de la cicatriz, durante la fase de remodelamiento, los
fibroblastos secretan las MMPs para ayudar a remover las porciones iniciales e
irregulares de la matriz del tejido de neoformación29-31. De las
MMPs mencionadas anteriormente, las MMPs 1, 3 y 9 son las reguladoras más
importantes de quimiocinas durante la cicatrización, degradándolas por medio de
proteólisis para generar receptores antagonistas30-31.
Según los cambios morfológicos, el
proceso de cicatrización se puede dividir en tres fases, inflamatoria,
proliferativa y de regeneración. La fase inflamatoria comienza con el daño de
los capilares31 y de la barrera epidérmica, en la cual los
queratinocitos secretan interleucina 1 y TNF-α como mecanismo de
alerta31,32. En esta fase,
la herida se sella con un coágulo de fibrina, y aumenta la expresión de la
MMP-2. Los fibroblastos migran a la zona de la herida y utilizan las MMPs para
remodelar el coágulo de fibrina y fibronectina, remplazándolo por una nueva
MEC. Las células epiteliales regulan la expresión de las MMPs y migran hacia la
herida. En esta fase intervienen con mayor frecuencia la MMP-8, requerida para
la degradación de colágeno, al igual que las MMPs 1, 3, 9 y 1333,
permaneciendo las heridas crónicas en esta etapa de cicatrización. Además
presentan concentraciones elevadas de MMPs y una pérdida del balance entre la
producción y degradación de los componentes de la MEC34. La
interleucina 10, conocida como una citocina favorablemente sensible, es la
reguladora de esta fase. La expresión de interleucina 10 se eleva alrededor de
15 minutos después de una lesión y una vez que la respuesta inflamatoria de los
macrófagos y citocinas disminuye, el TGF-B1 aumentando la liberación de MMPs y
por ende su disminución en el depósito de la matriz
extracelular32,35.
La segunda fase de la cicatrización es
la proliferativa, en la cual los procesos de re-epitelización y angiogénesis se
llevan a cabo. Las MMPs 1, 3, 9, 10, enzimas contribuyentes en el proceso de
migración de los queratinocitos, son elementos celulares claves para la
re-epitelización36. Dicho proceso requiere la disolución
hemidesmosómica de los queratinocitos basales epidérmicos con la finalidad de
perder el contacto con la membrana basal y permitir la migración hacia la
matriz de la herida37. En específico, la MMP-1 es necesaria para la
re-epitelización de la epidermis, reparación de membrana basal, la elongación y
la reorganización celular38. Las MMPs son esenciales para que los
queratinocitos puedan moverse a través del coágulo de fibrina y fibronectina
que se crea durante la primera etapa. Posteriormente, degradan la membrana
basal, disecan la MEC y generan túbulos por donde las células endoteliales
acceden a la zona lesionada e inducen angiogénesis.
La tercera y última etapa es la de
regeneración, la cual consiste en la formación de la cicatriz y la remodelación
de tejido de granulación. Además existen cambios en la composición de la MEC,
aproximadamente un año después de que la herida haya cerrado. Inicialmente, la
fase comienza con la degradación del colágeno tipo III, con la finalidad de
iniciar la síntesis de colágeno tipo I y formar la nueva MEC. Durante esta
fase, la regulación de las MMPs es necesaria por sus inhibidores
correspondientes; de lo contrario, el proceso de cicatrización no ocurriría
correctamente debido a una degradación excesiva de la MEC, como sucede en el
caso de las heridas crónicas 39.
Inhibición de las MMPS
La homeostasis del tejido se logra con
la proteólisis de las MMPs mediante la expresión de las TIMPs, ya que éstas
últimas son las encargadas de la inhibición de las MMPs. El TIMP está compuesto
por 184 a 194 aminoácidos subdivididos en un subdominio N-terminal y uno
C-terminal. Además de tener función inhibitoria, las TIMPs pueden estimular la
proliferación de fibroblastos al igual que inducir su diferenciación a
miofibroblastos40.
La inducción de la expresión y la
activación de las MMPs es provocada frecuentemente por inflamación. La
expresión del gen de las MMPs está regulado por las citocinas y moléculas de
señalización TGF-β, IL-1β, TNF-α y las proteínas de señalización Wingless e Int (Wnt)40.
Existe otro grupo de compuestos de la MEC, las trombospodinas 1 y 2, que son
glicoproteínas extracelulares que regulan las interacciones de la matriz
celular, la formación de colágeno y la angiogénesis al modular las MMPs41.
Se ha demostrado que las heridas agudas tienen un buen proceso de
cicatrización, dado por una elevación de la actividad de las MMPs; reguladas
por los TIMPs. Mientras que en heridas crónicas se ha comprobado que los TIMPs
se encuentran en cantidades mínimas, y que hay un aumento en la cantidad de
MMPs que participan en el proceso (MMPs 2, 8 y 9).
La
medición de los niveles de las MMPs es un indicador confiable para pronosticar
la calidad de cicatrización. Elevados niveles de las MMPs 2 y 9 son un
indicador de que el proceso de cicatrización será deficiente.
Además, medir el rango entre
MMP-9/TIMP, es un indicador adecuado para analizar el resultado del proceso de
cicatrización42. Este desequilibrio entre MMPs y TIMPs dificulta la
cicatrización al degradar la MEC e inactivar los factores de crecimiento y sus
receptores43.
El incremento en la síntesis de MMP-8
se observa en heridas crónicas causadas por trastornos vasculares, isquemia
local, insuficiencia venosa, vasculitis y diabetes. En este tipo de lesiones se
encuentran niveles elevados de elastasas, colagenasas, citocinas
proinflamatorias, quimiocinas y neuropéptidos, contribuyendo a que no cicatrice
de manera rápida y efectiva la herida44. Los pacientes
con padecimientos metabólicos como diabetes tienen los niveles elevados de las
MMPs 2 y 9, al igual que los niveles de los TIMPs 1 y 245. Así
mismo, se ha demostrado la participación de las MMPs en la disminución del crecimiento
tumoral; sin embargo, la sobreexpresión de las mismas puede producir el efecto
contrario46.
Además de las TIMPs, las cuales
participan en la inactivación de las MMPs, existen otros factores o mecanismos
que pueden participar en la regulación de estas enzimas. Entre estos mecanismos
destacan la transcripción, la compartimentalización y la activación de
zimógenos47. Debido a que las MMPs se sintetizan inicialmente como
zimógenos, para su activación es necesaria la eliminación del dominio N-terminal
que se encuentra antes del dominio catalítico. La activación de las MMPs ocurre
por la hidratación del ión zinc en los sitios activos de la proenzima.
Generalmente, las proenzimas son activadas en situaciones donde sea requerida
exclusivamente la degradación de la MEC. Algunas citocinas como interleucina 4
y interleucina 13 son antiinflamatorias y por lo tanto, pueden ejercer
funciones inhibitorias de las MMPs, principalmente de su forma latente48.
Participación de las MMPS
en la generación de cicatrices hipertróficas
La cicatriz hipertrófica o queloide se
define como una cicatriz visible y elevada que se caracteriza por la
proliferación de tejido dérmico, con exceso de depósito de proteínas de MEC
derivada del fibroblasto, debido a periodos prolongados de inflamación y
fibrosis49. La fisiopatología del proceso de cicatrización queloide
es complejo, ya que involucra factores genéticos y ambientales50.
Los fibroblastos atípicos han demostrado un papel clave en la enfermedad; sin
embargo, es probable que los queratinocitos y señalizaciones alteradas así
mismo tengan un papel dentro de la fisiopatogenia. Este tipo de cicatriz se
relaciona con la activación de las MMPs 2 y 951. La MMP-2 degrada la
MEC de la periferia del queloide, contribuyendo a la migración e invasión de
fibroblastos queloides hacia regiones vecinas. Es posible que las MMPs estén
disminuidas en el centro de la lesión, contribuyendo a la formación excesiva de
colágeno y por lo tanto en el tamaño de
la cicatriz. Recíprocamente, las MMPs están incrementadas en la
periferia, permitiendo la expansión de la cicatriz.
Ciertos factores de crecimiento tienen
efectos sobre las MMPs. Algunos condicionan la sobrestimulación de enzimas como
la MMP-8, que si bien actúa en los procesos de cicatrización, es inhibida al
estar sobrestimulada. En el caso particular de la cicatriz queloide o
hipertrófica, esta inhibición no sucede52. El proceso que
produce la cicatriz queloide también está presente en la formación del
pterigión oftálmico. La sobreexpresión de MMPs afecta la esclerótica del ojo al
degradarla, la cual ejerce su función como MEC y permite que se puedan
depositar células epiteliales sobre su membrana basal. Las MMPs y TIMPs
participan activamente en la formación pterigión53.
Conclusión
La función primordial de las
metaloproteinasas como enzimas es la degradación de la matriz extracelular en
heridas. Estas se encuentran elevadas durante el periodo inflamatorio del
proceso cicatrizal, por lo que es de fundamental importancia que una vez finalizado
el proceso de cicatrización normal, se produzca la inhibición equilibrada de
las metaloproteinasas, por parte de Inhibidores tisulares de las
metaloproteinasas, con la finalidad de evitar el desarrollo de cicatrices
hipertróficas o que se continúe con el proceso de degradación de la matriz
extracelular.
Conflicto de
Intereses
Los autores declaran no tener ningún
conflicto de intereses.
Referencias
bibliográficas
1. Boyko TV, Longaker
MT, Yang GP. Laboartory models for the study of normal and pathologic wound
healing. Plast Reconstr Surg. 2017;139(3):654-62.
2. Sorg H, Tilkorn
DJ, Hager S, Hauser J, Mirastschijski U. Skin wound healing: an update on the
current knowledge and concepts. Eur Surg Res. 2017;58(1-2):81-94.
3. Chang M.
Restructuring of the extracellular matrix in diabetic wounds and healing: A
perspective. Pharmacol Res. 2016;107:243-48.
4. Gould LJ. Topical Collagen=Based Biomaterials for
chronic wounds: Rationale and clinical application. Adv Wound Care ( New
Rochelle ). 2016;5(1):19-31.
5. Castro MM,
Tanus-Santos JE. Targeting matrix metalloproteinases in disease conditions.
Acupunct Med. 2014;32(5):373-75.
6. McCarty SM,
Percival SL. Proteases and delayed wound healing. Adv Wound Care (New
Rochelle). 2013;2(8):438-47.
7. Knapinska A,
Fields GB. Chemical biology for understanding matrix metalloproteinase
function. Chembiochem. 2012;13(14): 2002-20.
8. Shi W, Chance MR.
Metalloproteomics: forward and reverse approaches in metalloprotein structural
and functional characterization. Curr Opin Chem Biol. 2011;15(1):144-8.
9. Singh D,
Srivastava SK, Chaudhuri TK, Upadhyay G. Multifaceted role of matrix
metalloproteinases (MMPs). Front Mol Biosci. 2015;2:19.
10. Arpino, V, Brock
M, Gill SE. The role of TIMPs in regulation of extracellular matrix
proteolysis. Matrix Biol. 2015;44-46:247-54.
11. Moore CS, Crocker
SJ. An alternate perspective on the roles of TIMPs and MMPs in pathology. Am J
Pathol. 2012;180(1):12-6.
12. Mora JR, Manzur
AJ, Rámirez T, Silva-Herzog DS. Papel de las metaloproteinasas de la matriz en
la degaradación del tejido pulpar : Una Revision literaria. Rev Cient Odontol.
2005;1(1):1-3
13. Iyer, RP,
Patterson NL, Fields BG, Lindsay ML. The history of matrix metalloproteinases:
milestones, myths, and misperceptions. Am J Physiol Heart Circ Physiol.
2012;303(8):919-30.
14. Chen Q, Jin M,
Yang F, Zhu J, Xiao Q, Zhang L. Matrix metalloproteinases: inflammatory
regulators of cell behaviors in vascular formation and remodeling. Mediators
Inflamm. 2013;2013:1-14.
15. Lindley LE,
Stojadinovic O, Pastar I, Tornic-Canic M. Biology and biomarkers for wound
healing. Plast Reconstr Surg. 2016;138 Suppl 3:18-26.
16. Danielsen PL,
Holst AV, Maltesen HR, Bassi MR, Holst PJ, Heinemeier KM et al. Matrix metalloproteinase-8 overexpression
prevents proper tissue repair. Surgery. 2011;150(5):897-906.
17. Li W, Zhu Y,
Singh P, Ajmera DH, Song J, Ji P. Association of common variants in MMPs with
periodontitis risk. Dis Markers. 2016;2016(1545974):1-20.
18. Bascones A,
González MA. Mecanismos inmunológicos de las enfermedades periodontales y
periimplantarias. Av Periodon Implantol. 2003;15(3):121-38.
19. Xie A, Zhang W,
Chen M, Wang Y, Wang Y, Zhou Q et al. Related factors and adverses neonatal
outcomes in women with preterm premature rupture of membranes complicated by
histologic chorioamnionitis. Med Sci Monit. 2015;21:390-95.
20. Xu J, E C, Yao Y,
Ren S, Wang G et al. Matrix metalloproteinases expression and molecular
interaction network analysis in gastric cancer. Oncol Lett. 2016;12(4):2403-8.
21. Gupta, SP, Patil
VM. Specificity of binding with matrix metalloproteinases. EXS. 2012;103:35-56.
22. Ren Y, Gu G, Yao
M, Driver VR. Role of matrix metalloproteinases in chronic wound healing
diagnostic and therapeutic implications. Chin Med J (Engl).
2014;127(8):1572-81.
23. Mundi-Burgos V,
Dezerega-Piwonka A, Osorio-Alfaro C, Dutzan-Muñoz N, Franco-Martínez ME,
Ortega-Pinto AV et al. Inmunodetección de metaloproteinasas de matriz
extracelular (MMPs)-2, -9, -13 y -14 en lesiones apicales asociadas con
periodontitis apical asintomática. Rev Clin. Periodoncia Implantol. Rehabil.
Oral. 2011;4:17-2.
24. Gaffney J,
Solomonov I, Zehoral E, Sagi I. Multilevel regulation of matrix
metalloproteinase in tissue homeostasis indicates their molecular specificity
in vivo. Matrix Biol. 2015;44(46):191-9.
25. Vij R, Noth I.
Peripheral blood biomarkers in idiopathic pulmonary fibrosis. Transl Res.
2012;159(4):218-28.
26. Tandara AA,
Mustoe TA. MMP- and TIMP-secretion by human cutaneous keratinocytes and
fibroblasts-impact of coculture and hydration. J Plast Reconstr Aesthet Surg.
2011;64(1):108-16.
27. Wells A, Nuschke
A, Yates CC. Skin tissue repair: Matrix microenvironmental influences. Matrix
Biol. 2016;49:25-36.
28. Hernández C, Toro
AM. Enfoque y manejo de cicatrices hipertróficas y queloides. Rev Asoc Colomb
Dermatol. 2011;19:218-28.
29. Gibson DJ,
Schultz GS. Molecular wound assessments: Matrix metalloproteinases. Adv Wound
Care (New Rochelle). 2013;2(1):18-23.
30. Caley MP, Martins
ML, O´Toole EA. Metalloproteinases and wound healing. Adv Wound Care (New
Rochelle). 2015;4(4):225-34.
31. Darby IA,
Laverdet B, Bonté F, Desmouliere A. Fibroblasts and myofibroblasts in wpund
healing. Clin Cosmet Investig Dermatol. 2014;7:301-11.
32. Landén NX, Li D,
Stáhle M. Transition from inflammation to proliferation: a critical step during
wound healing. Cell Mol Life Sci. 2016;73(20):3861-85.
33. Parnell LKS.
Protein degradation and protection observed in the presence of novel wound
dressing components. J Funct Biomater. 2011;2(4):338-54.
34. Jiménez CE.
Curación avanzada de heridas. Rev Colomb Cir. 2011;23(3):1-6.
35. Klein T, Bischoff
R. Physiology and pathophysiology of matrix metalloproteases. Amino Acids.
2011;41(2):271-90.
36. Xue M, Jackson
CJ. Extracellular matrix reorganization during wound healing and its impact on
abnormal scarring. Adv Wound Care (New Rochelle). 2015;4(3):119-36.
37. Tzellos T,
Batzios S, Papakonstantinou E. Differential expression of matrix
metalloproteinase and proteoglycans in juvenile hyaline fibromatosis. J
Dermatol Sci. 2011;61(2):94-100.
38. Stevens LJ,
Page-McCaw A. A secreted MMP is required for reepithelialization during wound
healing. Mol Biol Cell. 2012;23(6):1068-79.
39. Martínez-Fábregas
J, Rubio S, Díaz-Quintana A, Díaz- Moreno I, de la Rosa MA. Proteomic tools for
the analysis of transient interactions between metalloproteins. FEBS J.
2011;278(9):1401-10.
40. Davis ME, Gumucio
JP, Sugg KB, Bedi A, Mendias CL. MMP inhibition as a potential method to
augment the healing of skeletal muscle and tendon extracellular matrix. J Appl
Physiol. 2013;115(6):884-91.
41. Wong VW, Gurther
GC, Longaker MT. Wound healing: a paradigm for regeneration. Mayo Clin Proc.
2013;88(9):1022-31.
42. Shah JM, Omar E,
Pai DR, Sood S. Cellular events and biomarkers of wound healing. Indian J Plast
Surg. 2012;45(2):220-8.
43. Serena TE.
Development of a novel technique to collect proteases from chronic wounds. Adv
Wound Care (New Rochelle). 2014;3(12):729-32.
44. McCarty SM,
Percival SL. Proteases and delayed wound healing. Adv Wound Care (New
Rochelle). 2013;2(8):438-47.
45. Hadler-Olsen E,
Fadnes B, Sylte I, Uhlin-Hansen L, Winberg JO. Regulation of matrix
metalloproteinase activity in health and disease. FEBS J. 2011;278(1):28-45.
46. Pietruszewska W,
Bojanowska-Pozniak K, Kobos J. Matrix metalloproteinases MMP1, MMP2, MMP9 and
their tissue inhibitors TIMP1, TIMP2, TIMP3 in head and neck cancer: an
immunohistochemical study. Otolaryngol Pol. 2016;70(3):32-43.
47. Fulcher YG, Van
Doren SR. Remote exosites of the catalytic domain of matrix
metalloproteinase-12 enhance elastin degradation. Biochemistry.
2011;50(44):9488-99.
48. Rietz A, Spiers
J. The relationship between the MMP system, adrenoceptors and phosphoprotein
phosphatases. Br J Pharmacol. 2012;166(4):1225-43.
49. Rabello FB, Souza
CD, Farina Júnior JA. Update on hypertrophic scar treatment. Clinics (Sao
Paulo). 2014;69(8):565-73.
50. Viera MH, Vivas
AC, Berman B. Update on keloid management: clinical and basic science advances.
Adv Wound Care (New Rochelle). 2012;1(5):200-6.
51. Arno AI, Gauglitz
GG, Barret JP, Jeschke MG. Up-to-date approach to manage keloids and hypertrophic
scars: a useful guide. Burns. 2014;40(7):1255-66.
52. Lee DE,
Trowbridge RM, Ayoub NT, Agrawai DK. High-mobility group box protein-1, matrix
metalloproteinases, and vitamin D in keloids and hypertrophic scars. Plast
Reconstr Surg Glob Open. 2015;3(6):e425.
53. Seet LF, Tong L,
Su R, Wong TT. Involvement of SPARC and MMP3 in the pathogenesis of human
pterygium. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2012;53(2):587-95.
¿Cómo
citar este artículo?: Ferranti-Ramos A, Garza-Garza G,
Bátiz-Armenta J, Martínez-Delgado G, De la Garza-Álvarez F, Martínez-Menchaca
HR, et al. Metaloproteinasas de la matriz extracelular y su participación en el
proceso de cicatrización. MÉD.UIS.
2017;30(2):55-62.