DOI: https://doi.org/10.18273/revmed.v30n3-2017003
Artículo
Original
Variantes moleculares en el gen PARK2 en pacientes colombianos con
enfermedad de Parkinson. Estudio piloto entre
el 2013 y 2014
Molecular variants in gene PARK2 in
Colombian patients with Parkinson’s disease. Pilot study between 2013 and 2014
Sergio Andrés
Castañeda-Garzón*
Luisa Fernanda Urrego-Duque*
Magda Carolina Sánchez-Corredor***
*Bacteriólogo.
Especialista en Epidemiología. Universidad del Rosario. Facultad de Ciencias
Naturales y Matemáticas. Bogotá. Colombia.
**Bacterióloga.
Magister en Genética Humana. Universidad del Rosario. Facultad de Ciencias
Naturales y Matemáticas. Bogotá.
Colombia.
***Química.
Magister en Genética Humana. Universidad del Rosario. Facultad de Ciencias Naturales
y Matemáticas. Bogotá. Colombia.
Correspondencia: Sra. Magda Carolina
Sánchez Corredor. Dirección: Carrera 26 #63B-48. Barrio 7 de Agosto. Bogotá
D.C. Colombia. Correo electrónico: magda.sanchez@urosario.edu.co.
Resumen
Introducción:
la enfermedad de Parkinson se caracteriza por la degeneración y pérdida de las
neuronas dopaminérgicas en el cerebro. Existen factores genéticos involucrados
en su desarrollo, en su forma de inicio temprano como el gen PARK2, codificante
de la parkina, una E3 ubiquitín ligasa, lo que hace que en caso de mutaciones
pierda su capacidad reguladora de degradación de proteínas causando estrés y
muerte celular.
Objetivo: determinar la
presencia de cambios moleculares en los exones 3, 4, y 5 de PARK2 en un grupo de
29 pacientes y 21 controles colombianos con enfermedad de Parkinson de inicio
temprano o con antecedentes familiares de ella y la posible correlación con las
manifestaciones clínicas de los pacientes.
Materiales y métodos:
estudio descriptivo observacional (entre junio de 2013 y noviembre de 2014) en
donde se realizó extracción de ADN de sangre total y se utilizó la técnica de
PCR para cada uno de los exones. Finalmente se procedió a la secuenciación
automática, análisis de las secuencias con el software Sequencher y comparación con
información de bases de datos.
Resultados:
se identificó una variante en estado homocigoto (Ala46Thr) en el exón 4 en un
paciente no reportada anteriormente, posiblemente no patogénica y la variante
Ser167Asn en estado heterocigoto en el mismo exón en otro paciente, considerada
patogénica y reportada con anterioridad en poblaciones asiática y europea. No
se identificaron variantes en los controles.
Conclusiones:
los cambios no descritos antes en la población colombiana, -Ala46Thr y
Ser167Asn-, fueron identificados en el grupo de pacientes. MÉD.UIS. 2017;30(3):31-8.
Palabras clave:
Enfermedad de Parkinson, Mutación, Neuronas.
Abstract
Introduction: parkinson’s disease is characterized by the
degeneration and loss of dopaminergic neurons in the brain. There are genetic
factors involved in its development in its early onset form, such as the PARK2
gene encoding the parkin, an E3 ubiquitin ligase, which in the case of
mutations loses its ability to regulate protein degradation causing stress and
cell death.
Objective: to determine the presence of molecular changes in
PARK2 exons 3, 4 and 5 in a group of 29 patients and 21 colombian controls with
early onset Parkinson’s disease or a family history of Parkinson’s disease and
the possible correlation with clinical manifestations from the patients.
Materials and methods: observational descriptive study (between june of 2013
and november of 2014) where DNA extraction of whole blood was performed and the
PCR technique was used for each of the exons. Finally, we proceeded to the
automatic sequencing, analysis of the sequences with the Sequencher software
and comparison with information of databases.
Results: a homozygous variant (Ala46Thr) in exon 4 was
identified in one patient not previously reported, possibly nonpathogenic and
the Ser167Asn variant in heterozygous state in the same exon in another
patient, considered pathogenic and previously reported in populations Asian and
European. No variants were identified in the controls.
Conclusions: changes not previously described in the colombian
population, -Ala46Thr and Ser167Asn-, were identified in the group of patients
and not in the controls. MÉD.UIS.
2017;30(3):31-8.
Keywords:
Parkinson’s disease, Mutation, Neurons.
Artículo recibido
el 29 de diciembre de 2016
Aceptado para
publicación el 23 de mayo de 2017
INTRODUCCIÓN
Después de la enfermedad de Alzheimer, la
Enfermedad de Parkinson (EP) es el segundo desorden neurodegenerativo más
frecuente y la causa más común de parkinsonismo(1), (2), con una
prevalencia en la población general de 0,3% y en personas mayores de 65 años de
hasta 3%(3). Aunque afecta indistintamente a cualquier grupo étnico
y género, su prevalencia es mayor en los varones y en los individuos hispanos
con respecto a los de origen afroamericano(3).
La sintomatología asociada incluye
alteraciones del movimiento tales como bradiquinesia, temblor e inestabilidad
postural(4), causadas por la deficiencia de dopamina resultante de
la degeneración de las neuronas dopaminérgicas en diversas regiones del
cerebro, como la sustancia nigra, el locus cerúleo y los ganglios basales(1),(5).
La EP es una enfermedad compleja y multifactorial, en la que convergen factores
genéticos y ambientales como infecciones por ciertos virus o exposición a
neurotoxinas(6). Hasta la fecha han sido identificadas mutaciones en
más de diez genes implicados en los mecanismos patogénicos de la EP, bien sea
como causantes o como genes de susceptibilidad para la enfermedad (Ver Tabla 1)
(7), (8), (9), (10). Uno de estos genes, PARK2 (OMIM 602544),
localizado en el cromosoma 6q25.2-q27, codifica la parkina, proteína de 465
aminoácidos y un peso molecular de 51,652 D (11). La función como E3
ubiquitín ligasa de la parkina es decisoria para la remoción proteasomal de las
proteínas ubiquitinadas(11), (12). En presencia de mutaciones en
PARK2, las proteínas mal plegadas se acumulan en el citoplasma y se tornan
tóxicas para las neuronas. En consecuencia, pueden ocurrir alteraciones
funcionales en las vesículas sinápticas, lo que provoca un almacenamiento
defectuoso de la dopamina, seguido de estrés oxidativo y la muerte celular
(13). Más de 100 mutaciones en PARK2 han sido reportadas en poblaciones
europeas y asiáticas, principalmente en los exones 2, 3, 4, 5 y 7(4), (14),
(15), (16), (17).
Tabla 1. Loci y genes
asociados con enfermedad de Parkinson
Fuente:
Modificado de Morris HR10. Muestra los loci relacionados con enfermedad de
parkinson familiar. AD:autosómico dominante, AR:autosómico recesivo. NC:no
conocida. PARK4 fue excluido ya que corresponde a la triplicación del gen de
PARK1. PARK9 fue excluido ya que se encontró que no era un locus de Enfermedad
de Parkinson.(20), (26), (27), (28), (29), (30), (31), (32), (33)
En
la EP de Inicio Temprano (EPIT), de aparición antes de los 50 años(11),
se han identificado diversas mutaciones en genes asociados con el desarrollo de
la enfermedad(6), entre los cuales también se encuentra PARK2(18).
Así, la presencia de mutaciones en este gen ha sido informada en un 50% de los
casos familiares de EPIT y en un 10% de los casos esporádicos de EP en
pacientes europeos (6), (11), (15), mientras que en pacientes
colombianos con EPIT, solo ha sido reportada la mutación C255delA en el exón 2
de PARK2, la cual fue identificada en cuatro de los diez hijos de una gran
familia del sur de Colombia, con una historia de consanguinidad entre los
padres(14).
En
su forma de inicio temprano, el estudio de la EP presenta retos importantes
pues, aunque se ha establecido que posee un componente genético, éste no ha
sido completamente dilucidado. El presente estudio tiene como objetivo
determinar la presencia de cambios moleculares en los exones 3, 4, y 5 de PARK2
en un grupo de personas colombianas con EPIT o con antecedentes familiares de
ella y la posible correlación con los hallazgos clínicos de los pacientes.
MATERIALES Y MÉTODOS
Diseño del estudio
Corresponde
a un estudio descriptivo observacional de tipo corte transversal, realizado entre junio de 2013 y noviembre de
2014, la muestra poblacional estuvo constituida por 29 personas de ambos sexos
diagnosticadas con EP que cursan con EPIT o con antecedentes familiares de esta
enfermedad, contactados a través de la Liga de Parkinson de Bogotá, Colombia y
21 controles sanos sin antecedentes de enfermedades neurológicas quienes previo
consentimiento informado y de acuerdo con la Declaración de Helsinki y el
Reporte de Belmont, fueron incorporados en el estudio.
Población y
criterios de selección
Los
criterios de inclusión fueron individuos diagnosticados con EP de inicio
anterior a los 50 años de edad (diagnóstico de la enfermedad verificado con la historia
clínica del paciente) e individuos que aceptaran su participación de forma
voluntaria en el estudio. La totalidad de los pacientes presentaba los tres
hallazgos considerados criterios necesarios para que su padecimiento se
clasificara como una EP clásica (bradiquinesia, temblor en reposo e
inestabilidad postural), en algunos casos más marcados de acuerdo con el tiempo
de progreso de la enfermedad. Dos de los 29 casos presentaba una herencia
autosómico recesiva y los otros 27 fueron casos esporádicos en la familia. En
el estudio también fueron incluidos individuos sanos que conformaron el grupo
control, quienes cumplían con los siguientes criterios de inclusión: edad entre
18 y 50 años e individuos sin ningún antecedente familiar de EP o alguna otra enfermedad
neurodegenerativa. Como criterios de exclusión se aplicaron el diagnóstico de
alguna enfermedad neurodegenerativa como Alzheimer y sujetos sin diagnóstico
diferencial de Parkinson, o en aquellos en los que no se haya aclarado la
patología específica, antes de los 50 años de edad.
Variables analizadas
Se analizaron variables dependientes como
mutación en los exones 3, 4 y 5 del gen PARK2, variable independiente, la EPIT
y como variables de caracterización la edad (años) y sexo (masculino/ femenino)
- (Ver Tabla 2).
Extracción de muestra y Procesamiento de la información
El
ADN fue extraído a partir de muestras de sangre periférica con el equipo
comercial de extracción salina CorpoGen
DNA 2000® BM-001. De
cada paciente se tomaron dos tubos con anticoagulante EDTA que se almacenaron
en refrigeración hasta el momento de ser procesados, una vez realizado el
proceso de extracción, se procedió a un chequeo en geles de agarosa al uno por
ciento para verificación de la misma. Se hizo una evaluación de la
concentración de cada muestra de ADN mediante espectrofotometría, se efectuó la
amplificación (PCR) previamente estandarizada con muestras control de
individuos sanos, de los exones 3, 4 y 5 del gen PARK2 en termociclador BIORAD T100, con el equipo Promega GoTaq™ Flexi DNA Polymerase M8095. Para
este efecto, fueron utilizados los siguientes
cebadores o primers (Ver Tabla 3, 4 y 5)(19), (20).
Tabla 2. Tabla Operacional
De Variables
Fuente: Autores
Tabla 3. Primers
Utilizados
Fuente: Autores.
Tabla 4. Condiciones De
Amplificación
Fuente: Autores.
Posteriormente
se realizó un nuevo chequeo en agarosa para comprobar la amplificación. La
recolección de las muestras se llevó a cabo por parte de la bacterióloga y en
algunos casos la auxiliar de laboratorio, especialista en toma de muestra. La
parte experimental en su totalidad fue realizada por un estudiante de
especialización en epidemiología que pertenece al grupo de investigación
Ciencias Básicas Médicas de la Universidad del Rosario. El trabajo experimental
y teórico fue supervisado y dirigido por las docentes.
Una vez obtenidos los productos
amplificados, se efectuó secuenciación de los tres exones para cada paciente en ELIM Biopharmaceuticals, Inc. USA. Las
secuencias fueron analizadas con el software Sequencher y comparadas con
la información contenida en las bases de datos Ensembl y NCBI. La
posible asociación de riesgo entre la presencia de cambios y la manifestación
de la enfermedad fue estimada mediante el odds
ratio mientras que la significancia fue evaluada con el test exacto de Fisher. Los resultados fueron analizados con el Software EPIDAT
3,1 (2006).
RESULTADOS
Se
contó con un total de 50 participantes, dentro de los casos el 41,4% de las
personas con EPIT o con antecedentes familiares fueron hombres y el 58,6%
mujeres (Ver Tabla 6). Los resultados no mostraron cambios en los exones 3 y 5
de gen PARK2. No obstante, en el exón 4 de dos individuos se identificaron dos
variantes causantes de alteraciones en la proteína, la primera es la transición
G>A
(Ver Figura 1) en estado
homocigoto que provoca el cambio Ala46Thr en la proteína, pero sin alterar su
longitud. Después de efectuar la búsqueda correspondiente en las bases de
datos, se estableció que se trata de un cambio no reportado antes en la
población colombiana. El segundo es un cambio en estado heterocigoto que ya
había sido reportado en otras poblaciones(21), (22), este cambio
c.500G>A (Ver Figura 2) provoca a su vez el remplazo Ser167Asn en la proteína(21),
responsable de modificaciones en el tamaño y la estructura de la proteína.
Igualmente se identificó en el exón 4 del control C020 un cambio sinónimo de
G>A en estado heterocigoto que no representa ninguna alteración en la proteína,
por tanto puede tratarse de un polimorfismo que no genera ninguna alteración funcional
de la misma y no está aparentemente involucrado en la aparición o desarrollo de
la enfermedad (Ver Tabla 7).
Tabla 5.
Condiciones Del Termociclador
Fuente: Autores.
Figura 1. Cambio G>A en
estado homocigoto, que provoca el cambio en el aminoácido Ala46Thr Fuente: Autores.
Figura 2. Cambio G>A en estado homocigoto, que
induce el cambio Ser167Asn en la proteína Fuente: Autores.
Se
realizó una estimación (por tratarse de un estudio transversal) de la posible
asociación utilizando el cálculo de OR, y se aplicó un test exacto de Fisher
para evaluar significancia con el software EPIDAT 3,1 (2006). El resultado
mostró que no existen diferencias estadísticamente significativas en los
resultados obtenidos entre los casos y controles evaluados (Ver Tabla 7).
Tabla 6. Datos
Demográficos de muestras de pacientes y controles analizadas.
Fuente: Autores.
Tabla 7. Tabla de
contingencia 2x2
Fuente: Autores.
DISCUSIÓN
La EPIT es una patología con una clara
influencia genética, sin embargo, los mecanismos y las alteraciones moleculares
asociadas no han sido completamente dilucidados. Se ha sugerido que las
mutaciones en el gen PARK2 llevan a la pérdida de función de la parkina porque
reducen su capacidad de regular la degradación de sustratos. En este sentido,
se ha observado que bajo condiciones normales la parkina liga una forma
O-glicosilada de la α-sinucleína, proteína codificada por gen PARK1, también clave
en la etiología de la EP para llevarla a remoción en el proteasoma. Así, la
pérdida de función de la parkina está relacionada con la acumulación de
α-sinucleína en el citoplasma y en su agregación anormal en los cuerpos de Lewy
presentes en las neuronas de la sustancia nigra de los pacientes con EP (13).
La parkina también regula la degradación de proteínas que participan en el
ciclo celular como la ciclina E, de modo que cuando el gen PARK2 está mutado la
ciclina E se acumula, lo que lleva a la muerte neuronal por apoptosis (22).
Este estudio permitió identificar dos
variantes en la secuencia del gen PARK2. Una de ellas fue la variante en estado
homocigoto G>A en el exón 4 que genera la modificación Ala46Thr y no altera
la longitud de la proteína. Esta variación ha sido reportada en una población
africana (Nigeria) en uno de 57 pacientes con EP(23). En razón de
que esta variante no ha sido asociada con las manifestaciones fenotípicas
patológicas de la enfermedad, es posible que se trate de un polimorfismo que no
genera efectos fisiopatológicos sobre su
desarrollo o sobre el riesgo de padecerla. No obstante, el hecho de que se
encuentre en estado homocigoto y que dé origen a modificaciones en la secuencia
de aminoácidos sin alterar la longitud de la proteína, se puede considerar como
objetivo de estudio en futuras investigaciones relacionadas con EP. Otro de los
integrantes del grupo de estudio con antecedentes familiares de la enfermedad,
presentó un cambio en estado heterocigoto G>A causante del cambio Ser167Asn,
la que aunque ya había sido identificada en otras poblaciones(21), (22), (24),
no había sido descrita en Colombia.
Sanyal y cols., en el 2011 identificaron cinco polimorfismos del gen
PARK2 en 1000 individuos sanos procedentes de diez poblaciones indias
diferentes, identificando la variante Ser167Asn con la menor frecuencia alélica
del 3% en Gallong y la mayor frecuencia alélica identificada fue del 17% en la
población de Kathakur(21).
Zhang y cols., durante el mismo año
realizaron un estudio de la variante Ser167Asn del gen PARK2 con la
participación de 2280 casos de pacientes con EP (1065 caucásicos, 1086
asiáticos, 72 americanos latinos y 57 negros africanos) y 2459 controles, en el
cual concluyen que esta variante no se asocia con el desarrollo de la EP(22).
Lo expuesto por estos autores está en desacuerdo con lo propuesto en 2003 por
Peng y col, quienes realizaron un estudio en 25 pacientes con EPIT, 91 con EP
de inicio tardía y 124 controles en una población del suroeste de China, en la
cual proponen de acuerdo con los resultados obtenidos que la variante Ser167Asn
incremente el riesgo de desarrollar EP(24).
Se
ha sugerido que este cambio en el aminoácido genera una importante modificación
estructural y funcional de la proteína, relacionada con alteraciones en su
tamaño y plegamiento, motivo por el cual puede estar directamente involucrado
en la aparición y desarrollo de la enfermedad. Aunque el efecto de esta
mutación sobre la fisiopatología de la enfermedad no ha sido aclarado, se ha propuesto
que altera el acoplamiento entre el dominio de unión al sustrato de la parkina
y el sustrato protéico blanco(24). Esta variante podría ser tenida
en cuenta como un posible biomarcador de susceptibilidad al desarrollo de la
enfermedad. En ambos casos (Ala46Thr y Ser167Asn) los pacientes presentaron un
inicio de la enfermedad antes de los 50 años y se observan hallazgos clínicos
clásicos de la enfermedad que incluyen bradiquinesia, temblor en reposo e
inestabilidad postural, adicionalmente, en el comienzo de la enfermedad
respondieron en forma favorable al uso de la levodopa como tratamiento.
Con
miras de confirmar la posible relación entre la variante y la enfermedad se
hace indispensable una revisión en al menos 100 controles sanos y estudios adicionales
de modelos de la proteína con el fin de confirmar la patogenicidad de este
cambio y así poder afirmar con certeza si se trata de una mutación patológica
causante de EP o si es solo un polimorfismo, lo que debería ser uno de los
pasos a seguir en futuras investigaciones, dado que estudios anteriores
sugieren que mutaciones puntuales en el gen PARK2 no son exclusivas de
pacientes EP(25).
El
análisis estadístico no mostró asociación significativa de riesgo entre la
presencia de variantes y la manifestación de la enfermedad (OR=1,48; IC 95%;
p=0,62, prueba exacta de Fisher). Sin embargo, son necesarios estudios de
expresión asociados a las variantes identificadas con el objetivo de determinar
si nuestra población mestiza se comporta de igual manera que otras poblaciones
en las cuales se han identificado. De igual manera, es importante establecer si
hay diferencias en cuanto al sexo, la edad de inicio y los hallazgos clínicos
de otros estudios con los reportados en este trabajo, resultados que no se reportan
actualmente. La identificación de estas mutaciones permitirá a partir de
estudios epidemiológicos, de asociación y causalidad, facilitar la
implementación de paneles de detección de estas mutaciones que permita realizar
un diagnóstico temprano de la enfermedad y posibles nuevas dianas terapéuticas,
en caso de obtener resultados positivos en futuras investigaciones.
En virtud del tamaño de
muestra y de la baja prevalencia de la EP, este estudio tuvo el carácter de
piloto, por lo que no es comparable con estudios realizados en otras
poblaciones con un tamaño de muestra semejante.
Vale la pena resaltar que las variantes (Ala46Thr y Ser167Asn) halladas
en esta investigación no han sido reportadas en estudios previos realizados en
población colombiana y que sólo se ha reportado previamente la mutación en
estado homocigoto c.255delA, en el exón 2 de PARK2 en un estudio realizado en
una familia grande antioqueña(14), lo que sugiere que en futuros
proyectos de investigación es muy importante
aumentar el tamaño de muestra e involucrar a todos los grupos
poblacionales presentes en la geografía del país, con el objetivo de establecer
un perfil genético y epidemiológico de la EPIT en esta región. En adición, se
requieren estudios de expresión asociados con los cambios identificados, lo que
contribuiría a un diagnóstico temprano de la enfermedad.
CONCLUSIONES
Se
identificó una variante en estado homocigoto en Ala46Thr (un paciente) y en
forma heterocigota en Ser167Asn (un paciente) en personas con enfermedad de Parkinson
de inicio temprano; estos cambios no habían sido descritos en la población
colombiana. Se desconoce si en esta
población estos cambios estan relacionados con las causas y el
desarrollo de la enfermedad y si el estado de homocigocidad de la primera y de
heterocigocidad de la segunda en los pacientes incluidos están asociados con la
severidad en las manifestaciones clínicas, por lo cual es indispensable
ejecutar otro tipo estudios que permitan demostrar dicha asociación.
FINANCIACIÓN
El
proyecto fue financiado en su totalidad por la facultad de Ciencias Naturales y
Matemáticas de la Universidad de Rosario, Bogotá.
CONSIDERACIONES ÉTICAS
Todos
los pacientes y controles firmaron previamente un consentimiento informado
avalado por el Comité de ética en Investigación (CEI) Escuela de Medicina y
Ciencias de la Salud (EMCS) de la Universidad del Rosario, al igual que el
proyecto adelantado por nuestro grupo de investigación (CEI-ABN026- 00000186).
Agradecimientos
A
Nubia Graciela Rodríguez, presidenta de la Liga Colombiana de Parkinson, por su
invaluable colaboración.
REFERENCIAS
BIBLIOGRÁFICAS
1. Lazzarini AM, Myers RH, Zimmerman TR Jr, Mark MH,
Golbe LI, Sage J, et al. A clinical genetic study of Parkinson’s disease:
evidence for dominant transmission. Neurology. 1994;44(3):499506.
2. Van der Merwe C, Carr J, Glanzmann B, Bardien S.
Exonic rearrangements in the known Parkinson’s disease-causing genes are a rare
cause of the disease in South African patients. Neurosci.
Lett. 2016;619:168-71.
3.
García S, Suárez SS, Dávalo EM, Castillo JL. Perspectiva histórica y aspectos
epidemiológicos de la enfermedad de Parkinson. Med Int Mex. 2008;24(1):28-37.
4. Parkinson J. An essay on the shaking palsy. J
Neuropsychiatr. Clin. Neurosci. 2002;14(2):223-36.
5. Seirafi M, Kozlov G, Gehring K. Parkin structure
and function. FEBS J. 2015;282(11):2076-88.
6.
Elizondo-Cárdenas G, Déctor-Carrillo MA, Martínez-Rodríguez HR, Martínez-de
Villarreal L, Esmer-Sánchez MC. Genética y la enfermedad de Parkinson: Revisión
de actualidades. Med. Univer. 2011;13(51):96-100.
7. Darvish H, Movafagh A, Omrani M, Firouzabadi S,
Azargashb E, Jamshidi J, et al. Detection of copy number changes in genes associated
with Parkinson’s disease in Iranian patients. Neurosci. Lett. 2013;551:75–8.
8. Norris K, Hao R, Chen L, Lai C, Kapur M,
Shaughnessy P, et al. Convergence of Parkin, PINK1, and αSynuclein on Stressinduced Mitochondrial Morphological
Remodeling. J. Biol. Chem. 2015;290
(22):13862–74.
9. Huttenlocher J, Stefansson H, Stacy Steinberg, Helgadottir
H, Sveinbjörnsdóttir S, Riess O, et al. Heterozygote carriers for CNVs in PARK2
are at increased risk of Parkinson’s disease. Hum. Mol. Genet. 2015;
24(19):5637–43.
10. Bekris LM, Mata IF, Zabetian CP. The Genetics of
Parkinson Disease. J. Geriatr. Psychiatry Neurol. 2010;23(4):228–42.
11. Morris HR. Genetics of Parkinson´s disease. Ann.
Med. 2005;37:86-96.
12. Ambroziak W, Koziorowski D, Kinga Duszyc K,
Skoczylas P, Chromik A, Stawek J, et al. Genomic instability in the PARK2 locus
is associated with Parkinson’s disease. J.
Appl Genetics. 2015;56(4):51–61.
13.
Gómez-Chavarín M, Roldan-Roldan G, Morales-Espinosa R, Pérez-Soto G,
Torner-Aguilar C. Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad de
Parkinson. Arch. Neurocien. (Mex. D.F.). 2012;17(1):25-33.
14.
Pineda-Trujillo N, Dulcey Cepeda A, Arias Pérez W, Moreno Masmela S,
Saldarriaga Henao A, Sepúlveda Falla D, et al. Una mutación en el gen PARK2
causa enfermedad de Parkinson juvenil en una extensa familia colombiana. Iatreia. 2009;22(2):122-31.
15. Peres de Morais S. Juvenile Parkinson disease
caused by parkin mutations: large deletions and pathogenic mechanisms. Disertación
de maestría. Facultad de Ciencias y Tecnología de la: Universidad Nova de
Lisboa. 2011.
16. Biswas A, Maulik M, Das SK, Indian Genome
Variation Consortium, Ray K, Ray J. Parkin polymorphisms: risk for Parkinson’s
disease in Indian population. Clin. Genet. 2007;72:484-6.
17. Asakawa S, Hattori N, Shimizu A, Shimizu Y,
Minoshima S, Mizuno Y, et al. Analysis of eighteen deletion breakpoints in the
parkin gene. Biochem. Biophys Res Commun.
2009;389:181-6.
18.
De Rijk MC, Tzourio C, Breteler MM, Dartigues JF, Amaducci L, Lopez-Pousa S, et
al. Prevalence of
parkinsonism and Parkinson’s disease in Europe: the Europarkinson Collaborative
Study. European Community Concerted Action on the Epidemiology of Parkinson’s
Disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1997; 62(1):10-5.
19. West A, Periquet M, Lincoln S, Lücking CB, Nicholl
D, Bonifati V, et al. Complex relationship between Parkin mutations and
Parkinson disease. Am J Med Genet. 2002;114(5):584-91.
20. Kitada T, Asakawa S, Hattori N, Matsumine H,
Yamamura Y, Minoshima S, et al. Mutations in the parkin gene cause autosomal
recessive juvenile parkinsonism. Nature. 1998;392:605–8.
21. Sanyal J, Bhaskar LVKS, Chatterjee A, Sarkar B,
Chandra Ray B, Raghavendra Rao V. Single Nucleotide Polymorphisms of PARKIN
gene in ten indian populations. Antrocom Online J Anthropol. 2011;7(1):135-45.
22. Peng R, Gou Y, Yuan Q, Li T, Latsoudis H, Yuan G,
et al. Mutation screening and association analysis of the arkin gene in
Parkinson’s disease patients from South-West China. Eur. Neurol.
2003;49(2):85-9.
23. Okubadejo N, Britton A, Crews C, Akinyemi R, Hardy
J, Singleton A, et al. Analysis of Nigerians with Apparently Sporadic Parkinson
Disease for Mutations in LRRK2, PRKN and ATXN3. Plos One. 2008;3(10)e3421:1-4.
24. Zhang Y,
Wang ZZ, Sun HM. Lack of Association Between p.Ser167Asn Variant of Parkin and
Parkinson’s Disease: A MetaAnalysis of 15 Studies Involving 2,280 Cases and
2,459 Controls. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2012;159B(1):38–47.
25. Miller RJ, Wilson SM. Neurological disease: UPS
stops delivering! Trends Pharmacol. Sci. 2003;24(1):18-23.
26.
Polymeropoulos MH, Lavedan C, Leroy E, Ide SE, Dehejia A, Dutra A, et al. Mutation in the alpha-synuclein gene identified in
families with Parkinson’s disease. Science. 1997; 276(5321):2045-7.
27. Gasser T. Genetics of Parkinson’s disease. Clin
Genet.1998;54(4):259–65.
28. Leroy E, Boyer R, Auburger G, Leube B, Ulm G,
Mezey E, et al. The ubiquitin pathway in Parkinson’s disease. Nature.
1998;395(6701):451-2.
29. Valente EM, Bentivoglio AR, Dixon PH, Ferraris A,
Ialongo T, Frontali M, et al. Localization of a novel locus for autosomal
recessive early-onset parkinsonism, PARK6, on human chromosome 1p35-p36. Am J
Hum Genet. 2001;68(4):895-900.
30. Van Duijn CM, Dekker MC, Bonifati V, Galjaard RJ,
HouwingDuistermaat JJ, Snijders PJ, et al. Park7, a novel locus for autosomal
recessive early-onset parkinsonism, on chromosome 1 p36. Am J Hum Genet. 2001;69(3):629-34.
31. Paisán-Ruíz C, Jain S, Evans EW, Gilks WP, Simón
J, Van der Brug M, et al. Cloning of the gene containing mutations that cause
PARK8-linked Parkinson’s disease. Neuron. 2004;44(4):595-600.
32. Hicks AA, Pétursson H, Jónsson T, Stefánsson H,
Jóhannsdóttir HS, Sainz J, et al. A susceptibility gene for late-onset
idiopathic Parkinson’s disease. Ann Neurol. 2002; 52(5):549-55.
33. Pankratz N, Nichols WC, Uniacke SK, Halter C, Murrell J, Rudolph A, et al.
Genome-wide linkage analysis and evidence of gene-by-gene interactions in a
sample of 362 multiplex Parkinson disease families. Hum Mol Genet. 2003;12: 2599–608.
¿Cómo
citar este artículo?: Castañeda-Garzón SA, Urrego-Duque LF, Sánchez-Corredor
MG. Variantes moleculares en el gen PARK2 en pacientes colombianos con
enfermedad de Parkinson. Estudio piloto entre el 2013 y 2014. MÉD.UIS. 2017;30(3):31-8