DOI: https://doi.org/10.18273/revmed.v30n3-2017011
Artículo
de revisión
Interacciones
medicamentosas de antiinfecciosos que desencadenan enfermedad renal:
Aproximación para establecer y valorar su relevancia clínica. Revisión sistemática cualitativa
Interactions of anti-infectious drugs that trigger renal disease:
Approach to establish and assess its clinical relevance. Systematic
qualitative review
Mauricio Ceballos*
Johan Granados**
Pedro Amariles***
*Químico Farmacéutico. Magister en Epidemiología. Profesor Asociado.
Miembro del Grupo de investigación de Promoción y Prevención Farmacéutica.
Grupo de investigación de Tecnología en Regencia de Farmacia. Facultad de
Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Universidad de Antioquia. Medellín.
Colombia.
**Químico
Farmacéutico. Magister en Epidemiología. Miembro del Grupo de investigación de
Promoción y Prevención Farmacéutica. Grupo de investigación de Tecnología en
Regencia de Farmacia. Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias. Universidad
de Antioquia. Medellín. Colombia.
***Químico
Farmacéutico. Doctor en Farmacología. Profesor Titular Facultad de Ciencias
Farmacéuticas y Alimentarias. Director del Grupo de investigación de Promoción
y Prevención Farmacéutica. Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias.
Universidad de Antioquia. Medellín. Colombia.
Correspondencia: Prof. Javier Mauricio Ceballos.
Universidad de Antioquia. Facultad de Ciencias Farmacéuticas y Alimentarias.
Calle 67 No. 53 - 108. Bloque 2, oficina 135. Medellín. Colombia. Correo
electrónico: javier.ceballos@udea.edu.co.
Resumen
Introducción:
las interacciones medicamentosas de anti-infecciosos pueden desencadenar
enfermedad renal; sin embargo, la información de este efecto es limitada, por
tanto, la identificación, prevención y manejo de las interacciones
medicamentosas clínicamente relevantes se considera un aspecto clave en la
consecución de los objetivos terapéuticos en pacientes en tratamiento con
anti-infecciosos.
Objetivo: identificar y
valorar la relevancia clínica de interacciones medicamentosas de
anti-infecciosos que causan enfermedad renal.
Metodología:
revisión sistemática cualitativa de interacciones medicamentosas de
anti-infecciosos asociadas a enfermedad renal. La relevancia clínica de las
interacciones medicamentosas se valoró acorde con la probabilidad de ocurrencia
y la gravedad del efecto. La búsqueda se realizó en la base de datos
PubMed/Medline, de artículos publicados en inglés o español, entre agosto de
2006 y agosto de 2016, utilizando los siguientes términos Mesh y operadores
boléanos: “Renal Insufficiency” OR “Anti-Infective Agents” OR “Antifungal Agents” OR “Anti-Bacterial Agents” AND “Drug Interactions” OR “Herb-Drug Interactions” OR “Food-Drug Interactions”.
Resultados: se identificaron
44 publicaciones y se incluyeron 9; en ellas, se identificaron 12 interacciones
medicamentosas asociadas a enfermedad renal. Las combinaciones asociadas a
enfermedad renal fueron: inhibidores de proteasa/nifedipino,
cobicistat/fenofibrato/pravastatina, tenofovir/metformina, macrólidos/
estatinas, macrólidos/bloqueadores de los canales de calcio,
quinolonas/warfarina, valaciclovir/loxoprofen y ácido fusídico/pravastatina.
Conclusiones:
los inhibidores de proteasa, macrólidos y quinolonas, al igual que el
tenofovir, cobicistat, valaciclovir y ácido fusídico pueden generar enfermedad
renal cuando se utilizan simultáneamente con otros medicamentos, en especial
con estatinas, bloqueadores de canales de calcio, warfarina, metformina o
loxoprofen. MÉD.UIS. 2017;30(3):101-9.
Palabras
clave: Enfermedades renales, Anti-infecciosos, Antibacterianos,
Interacciones de Drogas.
Abstract
Introduction: drug interactions of anti-infectives can trigger
renal disease; however, information on this effect is limited. Therefore, the
identification, prevention and management of clinically relevant drug
interactions are a key aspect in the achievement of therapeutic objectives in
patients receiving anti-infectives.
Objective: to identify and assess the clinical relevance of
anti-infective drug interactions that causes kidney disease.
Methodology: systematic qualitative review of drug interactions
of anti-infectives associated with renal disease. The clinical relevance of
drug interactions was assessed according to the probability of occurrence and
severity of the effect. The search was done in the PubMed/Medline database of
articles published in english or spanish, between august 2006 and august 2016,
using the following Mesh terms and Boolean Operators: “Renal Insufficiency” OR
“ Anti-Bacterial Agents “OR” Drug Interactions “OR” HerbDrug Interactions “OR”
Food-Drug Interactions “.
Results: we identified 44 publications and nine were
included. In these nine articles, 12
drug interactions associated with renal disease were identified.
Combinations associated with renal disease were protease inhibitors/
nifedipine, cobicistat/fenofibrate/pravastatin, tenofovir/metformin,
macrolides/statins, statins/calcium channel blockers, quinolones/ warfarin,
valaciclovir/loxoprofen and fusidic acid/Pravastatin.
Conclusions: protease inhibitors, macrolides and quinolones, as
well as tenofovir, cobicistat, valaciclovir and fusidic acid can generate renal
disease when used simultaneously with other drugs, especially with statins,
calcium channel blockers, warfarin, metformin or loxoprofen. MÉD.UIS. 2017;30(3):101-9
Keywords: Renal Insufficiency, Anti-Infective Agents,
Anti-Bacterial Agents, Drug Interactions.
Artículo recibido el 6 de mayo de 2017
Aceptado
para publicación el 14 de julio de 2017
INTRODUCCIÓN
Las Interacciones
Medicamentosas (IM) están asociadas a problemas de efectividad y seguridad del
tratamiento, lo cual aumenta por la polimedicación y factores asociados al
envejecimiento de la población. Existen reportes donde se evaluó la prevalencia
de IM clínicamente relevantes en pacientes con infección por VIH, la mayoría de
ellos en países desarrollados, en los cuales, la prevalencia osciló entre 27 y
40%(1),(2) situando las IM como una de las principales causas de los
ingresos y aumento en las estancias hospitalarias. En este sentido, varios
antibióticos han sido incluidos en la lista de medicamentos de alto riesgo
publicada por el National Health Service(3),
considerados como los que presentan una mayor probabilidad de causar daños
graves o incluso mortales a los pacientes, especialmente cuando se utilizan
incorrectamente(4). Además, con la aparición de microorganismos
multirresistentes, las opciones terapéuticas se han visto limitadas y con ellas
las posibilidades de logro de los objetivos terapéuticos, a lo que se suma que,
el interés de la industria farmacéutica por la investigación y el desarrollo de
nuevos antimicrobianos, es menor, asociado a una mayor prioridad por otros
tipos de medicamentos(5). Por tanto, es necesario optimizar la
terapia con anti-infecciosos y garantizar un uso eficiente de los recursos
disponibles.
El incremento de patógenos
multirresistentes, sumado a la dificultad en la detección y el manejo de las
IM, asociada a la complejidad de los esquemas terapéuticos, genera la necesidad
de maximizar la efectividad de los anti-infecciosos, al igual que a minimizar
los problemas de seguridad. Por tanto, la identificación, prevención y manejo
de las IM clínicamente relevantes se considera un aspecto clave en la
consecución de los objetivos terapéuticos en pacientes en tratamiento con
anti-infecciosos. Entre los problemas de seguridad, asociadas a las IM, se
encuentra la alteración o daño renal. Sin embargo, la información sistemática
disponible de este tipo de interacción se considera limitada, aunque la
alteración o daño renal inducida por medicamentos es un serio problema en la
práctica clínica y representa entre el 8 y 60% de los casos con enfermedad
renal aguda en pacientes hospitalizados(6), siendo la reacción
adversa más frecuente en pacientes que utilizan medicamentos anti-infecciosos,
como se encontró en un reciente estudio, en el cual, alrededor del 18% de los
pacientes desarrollaron alteración o daño renal agudo durante su período de
hospitalización al utilizar anti-infecciosos como aminoglucósidos, anfotericina
B, vancomicina y antibióticos betalactámicos(7). En este sentido, el
objetivo de este trabajo fue identificar y valorar la relevancia clínica de las
IM de los anti-infecciosos que desencadenan enfermedad renal.
MATERIALES Y MÉTODOS
Se realizó una revisión estructurada
en PubMed/ Medline, de artículos publicados en inglés o español, con acceso a
texto completo entre agosto de 2006 y agosto de 2016, sobre IM con
anti-infecciosos que desencadenan enfermedad renal en humanos. La búsqueda se realizó con los siguientes términos
Mesh y operadores booleanos: “Renal
Insufficiency” OR “Anti-Infective Agents” OR “Antifungal Agents” OR
“Anti-Bacterial Agents” AND “Drug Interactions” OR “Herb-Drug Interactions” OR
“Food-Drug Interactions”.
Los criterios de inclusión fueron:
contener en el título o resumen información de interacciones de los
anti-infecciosos con medicamentos, alimentos, fitoterapéuticos (plantas
medicinales). Por su parte, los criterios de exclusión fueron: publicaciones
con métodos in vitro o en animales, con fármacos en fase experimental y
aquellos que no abordaron interacciones con medicamentos anti-infecciosos;
artículos sin ninguna relación con los objetivos de la búsqueda y de la
revisión; y artículos con información limitada para evaluar la relevancia
clínica de la interacción (datos incompletos de los pacientes o de los
medicamentos implicados en las IM, o del desenlace final de la IM).
Los artículos incluidos
fueron seleccionados por tres investigadores de forma pareada. Para ello, se
revisaron los títulos y resumenes de todos los artículos identificados para
decidir su elegibilidad. Los artículos seleccionados se analizaron
conjuntamente y, por consenso, se definió su inclusión o no.
VALORACIÓN DE LA RELEVANCIA CLÍNICA
La
valoración de la relevancia clínica de las interacciones identificadas, se basó
en la combinación de la gravedad del efecto de la interacción con la
probabilidad de ocurrencia, de acuerdo al artículo publicado por Amariles P, et al. Interacciones medicamentosas:
aproximación para establecer y evaluar su relevancia clínica(8), tal
como se especifica a continuación:
Gravedad de la interacción
1.
Grave. La interacción puede causar daño o lesión al paciente.
El resultado clínico negativo de la farmacoterapia puede generar la muerte del
paciente, riesgo para la vida, hospitalización, una incapacidad permanente o
significativa, anomalías congénitas o malformaciones al nacer, al igual que
otros efectos que a juicio médico puedan comprometer la integridad del paciente
y generar la necesidad de realizar una intervención quirúrgica para evitar la
muerte, hospitalización o anomalías congénitas.
2.
Moderada. La interacción genera la necesidad de realizar un seguimiento del
paciente. El resultado clínico negativo de la
farmacoterapia puede causar una modificación, cambio o interrupción de la
farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar el problema
relacionado con medicamentos, o bien la prolongación de la hospitalización del
paciente.
3.
Leve. La interacción no causa daño al paciente.
El resultado negativo de la medicación no requiere la modificación (cambio o
interrupción) de la farmacoterapia o el empleo de nuevos fármacos para tratar
el problema relacionado con medicamentos ni prolonga la hospitalización del
paciente.
Probabilidad de aparición
de la interacción
Por su parte, la
probabilidad de aparición de la interacción se establece en tres categorías:
definida, probable o posible a partir del tipo de estudio que ha documentado la
interacción y que ha sido publicado en revistas con revisión previa e indexada
en bases de datos:
1.
Definida: interacción documentada en metaanálisis,
revisiones sistemáticas o ensayos clínicos aleatorizados o no aleatorizados.
2.
Probable: interacción documentada en estudios
analíticos o por la descripción de tres o más casos.
3. Posible: interacción
documentada por la descripción de menos de tres casos o por recomendaciones de
grupos de expertos.
A partir de las
combinaciones posibles de gravedad y probabilidad de aparición, las
interacciones pueden agruparse en cuatro categorías:
·
Nivel 1: riesgo muy alto,
resultante de la combinación grave y definida, o grave y probable. En este caso
el uso simultáneo de los medicamentos se considera absolutamente contraindicado.
·
Nivel 2: riesgo alto,
resultante de la combinación grave y posible, moderada y definida o moderada y
probable. El uso simultáneo requiere ajustes en la dosificación y valoración
clínica, idealmente de forma cuantitativa.
·
Nivel 3: riesgo medio,
resultante de la combinación moderada y posible, leve y definida o leve y
probable. También es necesario un monitoreo clínico frecuente y un análisis
sobre la necesidad de ajustar la dosis.
·
Nivel 4: riesgo bajo,
resultante de la combinación leve y posible. La interacción es de escasa
relevancia clínica.
Cálculo de
valores promedio de Creatinina sérica
Utilizando los
datos clínicos de creatinina sérica en los estudios analizados que lo
reportaron, se calculó la diferencia promedio de creatinina sérica entre el
inicio y el final de la exposición de los medicamentos o al momento de
presentarse la enfermedad renal como consecuencia de la IM. Para ello, se halló
el valor promedio de creatinina sérica al inicio y al final, y se calculó su
diferencia. Adicionalmente, se estableció el promedio de días entre el inicio
de la exposición y la aparición de la enfermedad renal.
Formato
recolección de información
En Excel 2016 para Windows® se diseñó un
formato para consignar y tabular los datos de las interacciones de los
medicamentos, con la siguiente estructura: a) referencia bibliográfica; b) tipo
de estudio; c) características de los sujetos (edad, peso, sexo, antecedentes
clínicos); d) desenlaces clínicos secundarios; e) medicamento antiinfeccioso;
f) grupo farmacológico del medicamento anti-infeccioso; g) otros medicamentos
usados concomitantemente; h) grupo farmacológico de los otros medicamentos; i)
nivel de creatinina al inicio; j) nivel de creatinina al final; k) tiempo de
aparición del evento; l) clase de interacción (medicamentomedicamento,
medicamento-fitoterapéutico, medicamento-alimento); m) mecanismo de la
interacción (farmacocinética o farmacodinámica); n) nivel; gravedad y
probabilidad de aparición de la interacción.
RESULTADOS
En total, 44 referencias
bibliográficas fueron identificadas y se seleccionaron nueve artículos, (Ver
Figura 1). Se identificaron doce IM, de ellas, seis fueron valoradas como de
riesgo muy alto (nivel 1) y seis de riesgo alto (nivel 2), todas asociadas a
interacciones farmacocinéticas, principalmente relacionadas con el complejo
enzimático Citocromo P-450 (CYP) (Ver Tabla 1).
Interacciones medicamentosas
de los anti-infecciosos con desenlace de enfermedad renal
Antirretrovirales inhibidores de
proteasa, tenofovir y cobicistat
En esta revisión se encontraron dos
reportes de caso de interacciones asociadas a enfermedad renal entre estos
medicamentos y estatinas, en especial atorvastatina, lovastatina y
simvastatina, las cuales son sustrato de la CYP y sufren un metabolismo
importante de primer paso, específicamente por la CYP3A4(9). El primero por la combinación atazanavir y
simvastatina(10) (relevancia nivel 2), y el otro por el uso
simultaneo de cobicistat, fenofibrato y pravastatina(11) (relevancia
nivel 2). Además, se encontró un reporte de caso de enfermedad renal asociado a
la combinación de lopinavir/ritonavir y nifedipino(12) (relevancia
nivel 2), al igual que otro de
enfermedad renal y acidosis láctica, atribuida a la utilización conjunta de
tenofovir y metformina(13) (relevancia nivel 2). El nivel de
relevancia de las interacciones se detalla en la tabla 1.
Figura 1. Proceso de
identificación y Selección de artículos. Fuente: Autores.
Antivirales.
En el caso de la combinación de
valaciclovir con analgésicos antiinflamatorios no esteroideos (AINEs), un
análisis de reportes de forma retrospectiva del programa de farmacovigilancia
de la Food and Drug Administration (FDA), identificó una asociación
estadísticamente significativa del uso de loxoprofen y valaciclovir con el
desarrollo de enfermedad renal en pacientes de edad avanzada(14).
Esta IM, acorde con su relevancia clínica se clasifica de nivel 1 (Ver Tabla 1)
Antibióticos macrólidos
Un estudio de cohortes retrospectivo
encontró asociación entre hospitalización por enfermedad renal aguda o
hipercalemia, al igual que con mortalidad por todas las causas, con la
utilización conjunta de claritromicina, eritromicina o azitromicina con
lovastatina, atorvastatina y simvastatina(15) (relevancia nivel 1).
Estos resultados fueron similares a los evidenciados en otro estudio de
cohortes retrospectivo en personas de edad avanzada, que requirieron
hospitalización por enfermedad renal (resultado primario) u hospitalización por
hipotensión y muerte por cualquier causa (resultado secundario), eventos
asociados a la combinación de un macrólido (claritromicina o azitromicina) con
un blanqueador de canales de calcio (BBC)
como amlodipino, felodipino, nifedipino, diltiazem o verapamilo(16)
(relevancia nivel 1). El nivel de relevancia de estas 5 IM se detalla en la
tabla 1.
Antibióticos Quinolonas
Un
reporte de caso documentó la generación de enfermedad renal aguda, debido a
coagulapatía grave, asociado a la combinación de levofloxacino y warfarina.(17)
El nivel de relevancia de esta IM es 2 (Ver Tabla 1).
Otros
antibióticos: ácido fusídico
Se
identificó un reporte de caso de enfermedad renal aguda notoria con necrosis
tubular aguda y rabdomiolisis atribuido a la combinación de ácido fusídico y
pravastatina(18). El nivel de relevancia de esta IM es 2 (Ver Tabla
1).
DISCUSIÓN
Los
anti-infecciosos implicados en las IM asociados a enfermedad renal, en especial
aguda, son de gran utilidad clínica en el ámbito hospitalario y ambulatorio.
Los macrólidos y los antirretrovirales inhibidores de la proteasa IP fueron el
grupo de anti-infecciosos con mayor frecuencia de IM que podrían generar
enfermedad renal; ocho de las doce IM identificadas. La creatinina sérica fue
el parámetro clínico de elección en todos los reportes de caso para medir el
funcionamiento renal, excepto en uno de ellos, específicamente en el estudio
que describe la IM entre valaciclovir y loxoprofen(19), en el cual,
el desenlace primario fue la falla renal aguda (no se describen valores de
creatinina sérica u otro parámetro clínico) reportado como evento adverso, de
acuerdo a la revisión retrospectiva de los reportes de la FDA. Acorde con los
valores de creatinina sérica, el valor promedio inicial o basal de los once IM
con el dato disponible fue de 1,2 mg/dL (DE 0,39 mg/dL); mientras que, al final
de la exposición a los medicamentos o al momento de presentarse el evento renal
fue de 6,6 mg/dL (DE 2,8 mg/dL). Por tanto, la diferencia promedio de
creatinina entre el inicio y el final,
fue de 5,4 mg/dL (DE 2,7 mg/dL). De igual forma, se encontró que la
cantidad promedio de días entre el inicio de la exposición y la aparición de la
enfermedad renal fue de 8,5 días (DE 4,1 días).
Antirretrovirales inhibidores de
proteasa, tenofovir y cobicistat
Las isoenzimas del
CYP3A son responsables del metabolismo de los inhibidores de proteasa, los
cuales, a su vez, se comportan como inhibidores fuertes de la CYP3A. Por tanto,
existe un importante potencial de IM de las farmacoterapias que incluyan un IP,
mediada por la inhibición competitiva y reversible de la CYP3A4. Entre los IP
más asociados a IM se encuentran el ritonavir y atazanavir. Adicionalmente, el
cobicistat es un potente inhibidor de la CYP3A4 que se utiliza como potenciador
farmacocinético de otros antirretrovirales, como atazanavir o darunavir en el
tratamiento de pacientes con VIH/SIDA(20).
Un reporte de caso
relacionado con la administración de nifedipino con ritonavir, mostró un
aumento en las concentraciones de nifedipino, produciendo hipotensión e
insuficiencia renal(8), lo que se podría explicar por el efecto
inhibidor de metabolismo de nifedipino por el ritonavir. Relacionado con este
aspecto, es necesario mencionar que, en pacientes con VIH, cada vez es más
común la utilización de fármacos hipolipemiantes, debido al aumento de la
esperanza de vida de este grupo de pacientes, situación que se asocia a la
presentación de otros problemas de salud, tales como aumento de riesgo
cardiovascular, envejecimiento biológico acelerado, proceso inflamatorio
crónico y la exposición prolongada a los medicamentos(21); situación
que puede asociarse a IM, debido a que varios antiretrovirales, en especial los
IP, incluyendo ritonavir, lopinavir y atazanavir, al igual que el extensor farmacocinético
cobicistat, pueden comportarse como inhibidores enzimáticos importantes del
metabolismo de las estatinas. Por ello, en pacientes con VIH/SIDA se recomienda
utilizar dosis bajas de estatinas, preferiblemente pravastatina, con
fenofibrato el tratamiento, cuando se valore necesario.
Sin embargo, un
caso identificado en esta revisión(11) reportó rabdomiolisis y
enfermedad renal por la combinación de pravastatina/fenofibrato y cobicistat.
El mecanismo de esta IM se debe a que el cobicistat incrementa los niveles de
pravastatina, lo que se podría atribuir a la capacidad de inhibir la proteína
de resistencia de cáncer de mama (BCRP, por sus siglas en inglés), la
glicoproteína-P y el transportador aniónico orgánico OATP1B1 hepático. Además,
el cobicistat inhibe la secreción de creatinina por el túbulo proximal, que
conduce a un ligero aumento de la creatinina sérica (<10%) y una disminución
de la filtración glomerular(11). No obstante, es posible que otros
factores hayan contribuido a favorecer la enfermedad renal, como la edad, la
nefrotoxicidad por fenofibrato, la hipertensión arterial y la misma infección
por el VIH.
En esta revisión se identificó un reporte
de caso de enfermedad renal asociada a acidosis láctica por la utilización
conjunta de metformina y tenofovir(13). Desde una perspectiva
farmacológica, esta IM podría deberse a una sinergia de efectos adversos de
estos dos fármacos (mecanismo farmacodinámico). En este sentido, el tenofovir
se ha asociado a acidosis láctica, esteatosis hepática (hígado graso),
neuropatía periférica y pancreatitis(13). Por su parte, la
metformina debe su efecto terapéutico a su capacidad de inhibir la
gluconeogénesis hepática y de aumentar la sensibilidad muscular y del tejido
adiposo a la insulina(22); mientras que la acidosis láctica,
especialmente no asociada a hipoxia hística o tipo B (la A se asocia con
hipoxia hística) es una de sus reacciones adversas. Aunque la acidosis láctica
por metformina presenta una alta mortalidad (30-50% de los casos), su
incidencia es muy rara, alcanzando sólo los 0,015 casos fatales/1000 pacientes
al año)(23),(24).
Antivirales
El valaciclovir,
aunque generalmente es bien tolerado, se ha asociado esporádicamente con el
desarrollo de falla renal, principalmente en personas de edad avanzada,
independiente de la presencia o no de enfermedad renal de base(19),(25).
Se identificó una IM entre el valaciclovir (profármaco del Aciclovir) y el
loxoprofen, un AINEs(14), la cual podría atribuirse a que el
valaciclovir es un substrato de los transportadores aniónicos orgánicos 1, 2 y
3 (OAT1, OAT2, OAT3, por sus siglas en inglés), responsables de su secreción
tubular. Por tanto, la inhibición de los OAT1 y OAT3 por parte del loxoprofen(26),
podría generar un incremento en las concentraciones y efectos renales del
valaciclovir. Adicionalmente, los AINEs, debido a sus efectos farmacológicos
pueden favorecer la aparición de toxicidad renal. En esencia, este grupo de
medicamentos disminuye la producción de prostaglandinas E2 e I2, lo que limita
la vasodilatación y, con ello, reduce el flujo sanguíneo y la tasa de
filtración glomerular, causando retención de sodio (27), lo que
genera un efecto sinérgico en la aparición de enfermedad renal aguda. Por
tanto, esta interacción podría ser de mecanismos farmacocinético y
farmacodinámico. El valaciclovir se ha asociado, esporádicamente a falla renal
aguda, evento que es independiente de la presencia o no de enfermedad renal de
base. Relacionado con este aspecto, es necesario destacar la importancia de
ajustar la dosis de este antiviral, en pacientes con enfermedad renal crónica.
El no seguimiento de esta recomendación aumenta la probabilidad de problemas de
seguridad, incluyendo la falla renal y especialmente alteraciones neurológicas
principalmente convulsiones (28).
Antibióticos macrólidos
Los antibióticos macrólidos
claritromicina y eritromicina son inhibidores fuertes de la enzima CYP3A4,
mientras que, este efecto, es mínimo en el caso de la azitromicina. En los
adultos mayores, la coadministración de claritromicina o eritromicina y una
estatina metabolizada por la CYP3A4 (atorvastatina, simvastatina y lovastatina)
se ha asociado con un mayor riesgo de hospitalización por enfermedad renal, e
incluso de mortalidad, en comparación que con la coadministración de
azitromicina. En este sentido, uno de los dos estudios analíticos,
identificados en esta revisión, encontró que, en adultos mayores, la
utilización concomitante de Bloqueadores de los Canales de Calcio (BCC) y
claritromicina aumentó el riesgo de enfermedad renal. Relacionado con esta IM,
es importante destacar que. 1) el riesgo fue menor con el uso de azitromicina y
2) los resultados soportan las recomendaciones de varios autores de evitar el
uso simultáneo de BCC con inhibidores
fuertes de la CYP3A4, caso de los macrólidos(15). En este sentido,
los BCC son metabolizados por la CYP3A4 y, por tanto, la coadministración de
los inhibidores de esta isoenzima pueden aumentar las concentraciones de los
BCC de forma significativa (hasta en un 500%) y, con ello, sus problemas de seguridad
(29).
Tabla 1. Interacciones
medicamentosas de agentes antiinfecciosos que desarrollan enfermedad renal
* 0,3 mg/dL o más
desde la línea de base o un incremento relativo del 50% o más
NR: No reportado; H: Hombre; M: Mujer; HTA: Hipertensión Arterial;
VIH: Virus de la Inmunodeficiencia Humana; EPOC: Enfermedad Pulmonar
Obstructiva Crónica; AINE: Analgésico antiiflamatorio no esteroideo; FC:
Farmacocinético; FD: Farmacodinámico.
Fuente: Autores.
Antibióticos quinolonas
El levofloxacino
podría inhibir el crecimiento de las bacterias entéricas productoras de
vitamina K, lo que podría aumentar el efecto anticoagulante de la warfarina. En
este sentido, el levofloxacino se asoció el aumento del tiempo de protrombina y
de la Razón o Relación Internacional Normalizada (INR, por sus siglas en
inglés). En este caso, el autor atribuyó este aumento a reducción de la flora
intestinal productora de vitamina K y la coagulapatía se asoció con enfermedad
renal aguda(17). Este efecto también se evidenció con el ofloxacino;
pero en este caso el efecto se atribuyó a que el ofloxacino compite por su
unión a la albumina, causando un aumento en la concentración de warfarina libre(30).
Este mecanismo, sumado a la posible disminución de la flora productora de
vitamina K(31), podría explicar la IM observada entre la warfarina y
el levofloxacino. Aunque estos dos últimos reportes no fueron incluidos en los
análisis de esta revisión por estar por fuera del periodo de tiempo utilizado como
criterio de búsqueda, refuerzan la importancia de esta IM, al tiempo que
permiten establecer que, el mecanismo de la IM entre las quinolonas con la
warfarina, podría ser tanto farmacocinético como farmacodinámico.
Otros antibióticos: ácido fusídico
El ácido fusídico
puede causar un aumento notorio de la bilirrubina, asociado a posible
esteatosis. Además, su administración conjunta con estatinas genera un aumento
significativo de las concentraciones plasmáticas de ambos agentes(32).
De tal manera que ocurre un aumento significativo en el efecto de ambos
agentes; incluyendo toxicidad renal e incluso rabdomiolisis. Acorde con la
información disponible, el mecanismo de esta IM no está claramente establecido(18).
Relacionado con la
relevancia clínica de las interacciones, debido a que el desenlace es grave,
resulta ser de nivel 1 o 2. En el primer caso (nivel 1) por la combinación de
grave con probable, caso de los estudios analíticos (casos y controles o
cohorte) y en el segundo (nivel 2) por la combinación grave con posible, caso
de los reportes de casos (inferiores a 3), tal como se detalla en la tabla 1.
Este resultado es clave, debido a que muestra la necesidad de considerar este
tipo de interacciones en la práctica clínica.
Las
limitaciones principales de este estudio se deben a que la búsqueda se limitó a
la base de datos PubMed/Medline. Sin embargo, este efecto pudo disminuirse
debido a que la revisión se complementó con la inclusión de las referencias
bibliográficas de los artículos consideradas de interés para el tema.
Adicionalmente, la revisión de solo título y resumen en la primera etapa, al
igual que la no revisión de la literatura gris pudo limitar identificar más
trabajos de interés para el objeto de la revisión. En otros trabajos similares sería
deseable la inclusión de literatura gris, utilizando una fuente como Google
Académico.
CONCLUSIONES
La enfermedad renal, en especial aguda,
podría aparecer como consecuencia de la utilización simultánea de
anti-infecciosos de tipo antirretrovirales inhibidores de proteasa, tenofovir,
cobicistat y antivirales como el valaciclovir, al igual que de antibióticos
macrólidos, quinolonas y ácido fusídico, con otros medicamentos, en especial de
los grupos terapéuticos estatinas y bloqueadores de los canales de calcio o con
warfarina, metformina o loxoprofen como fármacos específicos. De las 12 IM
identificadas, seis son de nivel 1 y seis de nivel 2, en esencia por el
desenlace establecido de enfermedad renal aguda, el cual es un efecto grave en
la salud de los pacientes.
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¿Cómo
citar este artículo?: Ceballos M,
Granados J, Amariles P. Interacciones medicamentosas de anti-infecciosos que
desencadenan enfermedad renal: Aproximación para establecer y valorar su
relevancia clínica. Revisión sistemática cualitativa. MÉD.UIS.
2017;30(3):101-9.